脳小血管病におけるアクチン代謝異常のメカニズム解明と新規治療法の開発に向けた挑戦

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26830039
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 山本 由美 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 派遣研究員 (10614927)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: CADASIL / 遺伝性脳小血管病 / 脳梗塞

Outline of Annual Research Achievements

脳小血管病の特徴的病理所見の一つとして、血管平滑筋の変性・消失と血管の収縮拡張機能異常が挙げられる。血管平滑筋細胞の機能異常が、このような表現型を示す脳小血管病の病態メカニズムに密接に関係していると考えられる。血管平滑筋細胞は、単量体であるＧ－アクチンと、それが重合したフィラメント状のＦ－アクチンが、血圧変化に応じて重合または脱重合することで収縮能を変化させ、血流の調節を行っている。
本申請課題では、ＮＯＴＣＨ３変異による遺伝性脳小血管ＣＡＤＡＳＩＬの病態メカニズムとして、ＮＯＴＣＨ３シグナルの下流に位置するＲｈｏＡシグナルに異常が起こり、アクチン代謝が阻害されることで血管反応性の異常に至り、脳低灌流および白質障害が引き起こされるという仮説を検証した。
ＣＡＤＡＳＩＬ患者の繊維芽細胞から樹立したｉＰＳ細胞を、血管壁細胞に分化誘導してその機能と形態を正常型と比較したところ、アクチン代謝の異常と、それに伴い遊走・接着能に異常が見られることがわかった。また、ＮＯＴＣＨ３トランスジェニックマウスの血管壁細胞のマイクロアレイ解析でも、アクチン代謝関係の遺伝子で顕著な差が見られた。これらの結果を基に、詳細なメカニズムの解明に取り組む予定である。

Research Products

• [Presentation] 患者iPS細胞から壁細胞への分化誘導とCADASIL病態研究への応用 (2015)
  • Author(s): 山本由美、小嶋勝利、田浦大輔、曽根正勝、鷲田和夫、江川斉宏、近藤孝之、皆川栄子、月田香代子、江浪貴子、冨本秀和、水野敏樹、高橋良輔、猪原匡史、井上治久
  • Organizer: VASCOG Japan
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウン
  • Year and Date: 2015-09-19 – 2015-09-19
• [Presentation] PATIENT-DERIVED IPS CELLS FOR UNRAVELING THE MOLECULAR PATHOGENESIS OF CADASIL (2015)
  • Author(s): Yumi Yamamoto, Katsutoshi Kojima, Daisuke Taura, Masakatsu Sone, Kazuo Washida, Naohiro Egawa, Takayuki Kondo, Eiko N Minakawa, Kayoko Tsukita, Takako Enami, Hidekazu Tomimoto, Toshiki Mizuno, Ryosuke Takahashi, Masafumi Ihara, Haruhisa Inoue
  • Organizer: VASCOG world
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウン
  • Year and Date: 2015-09-16 – 2015-09-19
  • Int'l Joint Research