モノアミントランスポーターPMATの機能解析と阻害剤開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26830041
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 吉川 雄朗 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70506633)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: モノアミン / PMAT

Outline of Annual Research Achievements

新たに発見されたモノアミン輸送体であるplasma membrane monoamine transporter (PMAT)の機能解析を行っうために、PMATのノックアウトマウス作製を行った。平成27年度にはヘテロノックアウトマウスとホモノックアウトマウスを得ることができた。現在、これらのPMATノックアウトマウスの解析を行うために、実験に必要な匹数の確保に努めているが、現状では十分な数が得られていない。PMATは胎盤などにも発現していることから、この遺伝子の欠損により生殖能に影響が出る可能性も含めて、今後検討を続けていく。
またこれと平行して組織特異的なPMAT欠損マウスの作製も行い、これについても作製を完了した。既に当教室で維持しており、このマウスと組織特異的にCre recombinaseを発現するを交配させて、PMATの各組織における役割について検討を行っていく。
またPMAT阻害剤についてもハイスループットスクリーニングの系の構築を終了し、スクリーニングを開始した。同時にPMATと類似に特性を持つ輸送体についてもスクリーニング系を構築することができたため、これらの輸送体についてスクリーニングを平行して行い、特異的な阻害作用を有する化合物の発見に努めている。これまでに、各輸送体に対して選択的に阻害作用を示す候補化合物を数種類得ている。今後これらの化合物の阻害特性を確認の上、リード化合物の開発へとつなげていきたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] 18F-THK5351: A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer Disease (2016)
  • Author(s): Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Tago T, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Journal Title: J Nucl Med Volume: 57 Pages: 208-214
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.164848
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histamine H1 receptor occupancy by the new-generation antipsychotics olanzapine and quetiapine: a positron emission tomography study in healthy volunteers. (2015)
  • Author(s): Sato H, Ito C, Hiraoka K, Tashiro M, Shibuya K, Funaki Y, Yoshikawa T, Iwata R, Matsuoka H, Yanai K.
  • Journal Title: Psychopharmacology(Berl) Volume: 232 Pages: 3497-3505
  • DOI: 10.1007/s00213-015-4002-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [(18)F]THK-5117 PET for assessing neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease (2015)
  • Author(s): Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Journal Title: Eur J Nucl Med Mol Imaging Volume: 42 Pages: 1052-1061
  • DOI: 10.1007/s00259-015-3035-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histamine H3 receptor in primary mouse microglia inhibits chemotaxis, phagocytosis, and cytokine secretion. (2015)
  • Author(s): Iida T, Yoshikawa T, Matsuzawa T, Naganuma F, Nakamura T, Miura Y, Mohsen AS, Harada R, Iwata R, Yanai K.
  • Journal Title: Glia Volume: 63 Pages: 1213-1225
  • DOI: 10.1002/glia.22812
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of RXR Agonists on Cell Proliferation/Apoptosis and ACTH Secretion/Pomc Expression. (2015)
  • Author(s): Saito-Hakoda A, Uruno A, Yokoyama A, Shimizu K, Parvin R, Kudo M, Saito-Ito T, Sato I, Kogure N, Suzuki D, Shimada H, Yoshikawa T, Fujiwara I, Kagechika H, Iwasaki Y, Kure S, Ito S, Sugawara A.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141960
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of brain histamine in glutamate release from cultured astrocytes (2016)
  • Author(s): Aniko Karpati、吉川雄朗、中村正帆、長沼史登、飯田智光、三浦大和、谷内一彦
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] マウスにおけるヒスタミン神経系とイソフルラン麻酔の相互作用について (2016)
  • Author(s): 中村正帆、吉川雄朗、長沼史登、飯田智光、三浦大和、Aniko Karpati、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] Histamine N-methyltransferaseの欠損はマウスにおいて睡眠覚醒サイクル異常と高い攻撃性を引き起こす (2016)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、中村正帆、堀米愛、三浦大和、矢内敦、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 膵β細胞におけるヘパラン硫酸の重要性 (2016)
  • Author(s): 松澤拓郎、吉川雄朗、中村正帆、谷内一彦
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] ヒスタミンによるミクログリア機能制御について (2015)
  • Author(s): 吉川雄朗、飯田智光、松澤拓郎、中村正帆、谷内一彦
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸（神戸国際会議場）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Role of histaminergic neuronal system in isoflurane anesthesia (2015)
  • Author(s): Tadaho Nakamura, Takeo Yoshikawa, Fumito Naganuma, Osamu Kobayashi, Miho Kaneko, Masanori Yamauchi, Kazuhiko Yanai
  • Organizer: Anesthesiology 2015
  • Place of Presentation: 米国、サンディエゴ
  • Year and Date: 2015-10-24 – 2015-10-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Histamine N-methyltransferseノ欠損はマウスにおいて攻撃性を高め、睡眠サイクル異常を引き起こす (2015)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、堀米愛、三浦大和、中村正帆、矢内敦、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第37回日本生物学的精神医学会第45回日本精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 東京（タワーホール船橋）
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] 生体内ミクログリアにおける中枢ヒスタミン系の役割 (2015)
  • Author(s): 飯田智光、吉川雄朗、松澤拓郎、長沼史登、中村正帆、三浦大和、谷内一彦
  • Organizer: 第66回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 富山（富山国際会議場）
  • Year and Date: 2015-09-18 – 2015-09-18
• [Presentation] イソフルランの麻酔作用におけるヒスタミン神経系の役割 (2015)
  • Author(s): 中村正帆、吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、飯田智光、松澤拓郎、堀米愛、Karpati Aniko、谷内一彦
  • Organizer: 第66回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 富山（富山国際会議場）
  • Year and Date: 2015-09-18 – 2015-09-18
• [Presentation] Histamine N-methyltransferase deficiency induced the abnormal sleep-awake cycles and aggressive behavior in mice (2015)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、矢内敦、堀米愛、三浦大和、中村正帆、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第58回日本神経化学大会
  • Place of Presentation: 大宮（大宮ソニックシティ）
  • Year and Date: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [Presentation] ヒスタミン研究に残された解決されるべき課題：脳内ヒスタミンの分解系を中心に (2015)
  • Author(s): 谷内一彦、長沼史登、中村正帆、岡村信行、吉川雄朗
  • Organizer: 第19回活性アミンに関するワークショップ
  • Place of Presentation: いわき（小名浜オーシャンホテル）
  • Year and Date: 2015-08-20 – 2015-08-21
  • Invited
• [Presentation] マウス多基質性トランスポーターによるモノアミン輸送能の検討 (2015)
  • Author(s): 三浦大和、吉川雄朗、長沼史登、中村正帆、飯田智光、谷内一彦
  • Organizer: 第19回活性アミンに関するワークショップ
  • Place of Presentation: いわき（小名浜オーシャンホテル）
  • Year and Date: 2015-08-20 – 2015-08-21
• [Presentation] Mechanism of brain histamine clearance (2015)
  • Author(s): 吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、矢内敦、堀米愛、中村正帆、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸（神戸国際会議場）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] Role of histamine in gliotransmitter release from astrocytes (2015)
  • Author(s): Aniko Karpati, Takeo Yoshikawa, Tadaho Nakamura, Fumito Naganuma, Tomomitsu Iida, Yamato Miura, Kazuhiko Yanai
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸（神戸国際会議場）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] 無細胞蛋白質合成法を用いたIL8受容体のPETイメージング (2015)
  • Author(s): 吉川雄朗、原田龍一、古本祥三、渋谷勝彦、岩田錬、谷内一彦
  • Organizer: 日本生化学会東北支部第81回例会
  • Place of Presentation: 仙台（さくらホール）
  • Year and Date: 2015-05-09 – 2015-05-09
• [Presentation] 脳内ヒスタミンのクリアランス機構について (2015)
  • Author(s): 吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、矢内敦、堀米愛、中村正帆、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 日本生化学会東北支部第81回例会
  • Place of Presentation: 仙台（さくらホール）
  • Year and Date: 2015-05-09 – 2015-05-09
• [Presentation] Analysis of histamine N-methyltransferase deficient mice (2015)
  • Author(s): Naganuma F, Yoshikawa T, Nakamura T, Miura Y, Matsuzawa T, Yanai K
  • Organizer: European Histamine Research Society 44th annual meeting
  • Place of Presentation: スペイン、マラガ
  • Year and Date: 2015-05-06 – 2015-05-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] H1-knocked out mouse had high sensitivity to isoflurane anesthesia (2015)
  • Author(s): Nakamura T, Yoshikawa T, Naganuma F, iida T, Miura Y, Yanai K
  • Organizer: European Histamine Research Society 44th annual meeting
  • Place of Presentation: スペイン、マラガ
  • Year and Date: 2015-05-06 – 2015-05-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 種々のレチノイドX受容体アゴニストは、AtT20細胞の増殖・アポトーシス・Pomc発現・ACTH分泌に異なる影響を及ぼす (2015)
  • Author(s): 箱田明子、宇留野晃、清水恭子、レハナ・パービン、横山敦、吉川雄朗、工藤正孝、影近弘之、岩崎泰正、伊藤貞嘉、菅原 明
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京（ホテルニューオータニ東京）
  • Year and Date: 2015-04-23 – 2015-04-25