2015 Fiscal Year Research-status Report
筋萎縮性側索硬化症における免疫細胞による活性化グリア細胞制御機構の解明
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26830046
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小峯 起 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (00456211)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 自然免疫 / グリア細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスにおける自然免疫経路（TRIF経路）遮断により、病態の進行が加速し、ミクログリアからのケモカイン発現低下に伴う免疫細胞の脊髄内浸潤の減少に加えて、異形の活性化グリア細胞が増加することから、これらの免疫細胞が、活性化グリア細胞を排除し、神経保護的に機能している可能性が示唆された。そこで、本研究では、免疫細胞による活性化グリア細胞排除機構の解明を目指し、研究を進めている。脊髄内浸潤免疫細胞の解析により、浸潤免疫細胞は、異形の活性化グリア細胞に発現がみられた細胞死を誘導する受容体であるFasのリガンドであるFasLを発現していることを明らかにし、脊髄に浸潤した免疫細胞が異形の活性化グリア細胞に細胞死を誘導しうることを明らかにした。また、抗体やサイトカインの腹腔内投与により、関与が予想される脊髄内浸潤免疫細胞を個体レベルで増加及び減少させたALSモデルマウスを作成し、これらのマウスの生存期間及び異形の活性化グリア細胞数及び細胞死について解析を行ったところ、予想に反し、ほとんど差が見られなかった。そこで、次年度は、活性化グリア細胞内におけるTRIF経路に着目し、異形の活性化グリア細胞数及び増悪化に関与する分子を同定する予定である。また、末梢免疫組織との連関を明らかにするため、ALSモデルマウスの遺伝的背景を細胞性免疫優位なC57BL/6マウスから液性免疫優位なBALB/cマウスに戻し交配によって変化させたALSモデルマウスを作成したところ、生存期間の短縮がみられること、浸潤免疫細胞数及びミクログリアに変化が見られることが明らかとなった。次年度は、変化の見られた浸潤免疫細胞及びミクログリアに着目し、末梢免疫組織との連関についても明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の計画どおり、個体レベルで脊髄内浸潤免疫細胞を増加及び減少させたALSモデルマウスの作成および生存解析、異形の活性化グリア細胞数および細胞死について解析を行った。また、遺伝的背景をBALB/cマウスへと戻し交配したALSモデルマウスについても計画通り、浸潤免疫細胞の解析およびグリア細胞の解析を行い、それぞれに変化が見られることを明らかとした。以上のことからおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の予想に反し、個体レベルで脊髄内浸潤免疫細胞を増加及び減少させたALSモデルマウスの生存期間及び異形の活性化グリア細胞数及び細胞死についてほとんど変化が見られなかったため、次年度は、活性化グリア細胞内におけるTRIF経路に着目し、異形の活性化グリア細胞数及び増悪化に関与する分子を同定する予定である。また、末梢免疫バランスを液性免疫優位環境へと変化させたALSモデルマウスの解析から脊髄内浸潤免疫細胞の細胞数やミクログリアに変化が見られることが判明したため、次年度は、変化の見られた浸潤免疫細胞及びミクログリアに着目し、病態に関与する細胞や末梢免疫関連分子などを同定する予定である。
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| Causes of Carryover |
今年度は、当初の予想に反した結果が得られ、今後の方針を修正したため、次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度は、TRIF経路に依存したグリア病態関連分子を同定するため、細胞培養用培地類、遺伝子発現解析用酵素類、組織解析およびタンパク質発現解析用抗体等を購入予定である。その他、本研究課題の遂行に必要な消耗品（分子生物学的実験用試薬等）についても購入予定である。また、国内外の学会に参加し、積極的に研究発表したいと考えている。
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[Journal Article] Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons2016
Author(s)
LASIENE Jurate, KOMINE Okiru, FUJIMORI-TONOU Noriko, POWERS Berit, ENDO Fumito, WATANABE Seiji, SHJIE Jin, RAVITS John, HORNER Philip, MISAWA Hidemi, YAMANAKA Koji
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Journal Title
Acta Neuropathologica Communications
Volume: 4
Pages: 15-27
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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