受容体型蛋白質チロシン脱リン酸化酵素によるオリゴデンドロサイト分化制御機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26830050
• Research Institution: National Institute for Basic Biology
• Principal Investigator: 久保山 和哉 基礎生物学研究所, 統合神経生物学研究部門, 特別協力研究員 (20619671)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 神経科学 / プロテインチロシンホスファターゼ / チロシンリン酸化 / オリゴデンドロサイト / 脱髄疾患 / グリア細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、脳神経系においてミエリン鞘を形成しているオリゴデンドロサイトの分化・成熟および、ミエリン化/再ミエリン化に関わるタンパク質チロシンリン酸化シグナル伝達機構の解明を目的としている。タンパク質チロシンリン酸化シグナルは、チロシンキナーゼ(PTKs)とチロシンホスファターゼ(PTPs)によって制御される。平成26年度までに、受容体型PTPに属するPTPRZがオリゴデンドロサイトの分化に抑制的に働くことを明らかにしてきた。Ptprz遺伝子欠損マウスでは、クプリゾンによって誘発される実験的な脱髄後の再ミエリン化が早まっていた。また、脱髄病態時にはPTPRZの抑制性リガンド分子であるpleiotrophinが損傷した神経細胞から放出されていた。
平成27年度は、我々が新たに樹立したオリゴデンドロサイト系譜細胞であるOL1細胞を用いて、pleiotrophinの機能についての検討などを行った。その結果、脱髄時に神経軸索から放出されるpleiotrophinは、周囲のオリゴデンドロサイト前駆細胞の膜上に存在する受容体型のPTPRZに作用し、PTPRZの酵素活性を抑制することによって、オリゴデンドロサイトの分化抑制が解除されて、再ミエリン化が促進していることが明らかとなった。これらの成果はThe Journal of Neuroscience誌などに発表した。

Research Products

• [Journal Article] Small-molecule inhibition of PTPRZ reduces tumor growth in a rat model of glioblastoma. (2016)
  • Author(s): Fujikawa A, Nagahira A, Sugawara H, Ishii K, Imajo S, Matsumoto M, Kuboyama K, Suzuki R, Tanga N, Noda M, Uchiyama S, Tomoo T, Ogata A, Masumura M, Noda M
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 20473
  • DOI: 10.1038/srep20473
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inactivation of protein tyrosine phosphatase receptor type Z by pleiotrophin promotes pemyelination through activation of differentiation of oligodendrocyte precursor cells. (2015)
  • Author(s): Kuboyama K, Fujikawa A, Suzuki R, Noda M
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 35 Pages: 12162－12171
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2127-15.2015
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Channel properties of Nax expressed in neurons. (2015)
  • Author(s): Matsumoto M, Hiyama TY, Kuboyama K, Suzuki R, Fujikawa A, Noda M
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 10 Pages: e0126109
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126109
  • Peer Reviewed
• [Presentation] pleiotrophin-PTPRZシグナルによる オリゴデンドロサイトの分化と再ミエリン化の制御機構 (2016)
  • Author(s): 久保山和哉, 藤川顕寛, 鈴木亮子, 野田昌晴
  • Organizer: 第7回 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構（愛知県岡崎市）
  • Year and Date: 2016-01-29 – 2016-01-30
• [Presentation] Role of Pleiotrophin-PTPRZ Signaling in Oligodendrocyte Differentiation and Remyelination. (2015)
  • Author(s): 久保山和哉, 藤川顕寛, 鈴木亮子, 野田昌晴
  • Organizer: 第88回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Loss-of-Function Mutation in APC2 Causes Sotos Syndrome Features. (2015)
  • Author(s): 新谷隆史, Fahiminiya S, Almuriekhi M, 藤川顕寛, 久保山和哉, 竹内靖, Nawaz Z, Nadaf J, Kamel H, Kitam KA, Samiha Z, Mahmoud L, Ben-Omran T, Majewski J, 野田昌晴
  • Organizer: 第38回 日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Remarks] 髄鞘再生に関わる分子機構の解明 ～神経回路の絶縁シートが回復する仕組み～
  • URL: http://www.nibb.ac.jp/press/2015/09/03.html
• [Remarks] オリゴデンドロサイト系譜OL1細胞（YouTube動画）
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=nqxigfwvJ4I
• [Remarks] マウス脳のX線CT（YouTube動画）
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=O_ReIADiR0I