2015 Fiscal Year Annual Research Report
Oncogenic Kras-JNK経路の癌幹細胞性維持に関わる役割
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26830065
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
岡田 雅司 山形大学, 医学部, 講師 (70512614)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / JNK / Kras / xenograft / 腫瘍発生 / 薬剤抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は初年度までに、膵臓がんで高頻度で見られるKras遺伝子の恒常活性型変異が膵臓がん幹細胞においてc-Jun N-terminal Kinase (JNK)経路を活性化し、このKras-JNK経路を薬理学的もしくは遺伝学的に抑制することで膵臓がん幹細胞性を抑制することをin vitro, in vivoにおいて見出した。一般的にがん幹細胞では薬剤抵抗性が高いことが知られているが、JNKを薬理的に抑制しがん幹細胞性を失わせることで薬剤抵抗性をも減少させ、通常使用している抗癌剤にて癌幹細胞が根治可能ではないか、との仮説をたて、以下の研究を行った。まず膵臓がん幹細胞株PANC1, PSN1 CSLC (Cancer stem-like cells)をJNK阻害薬であるSP600125で処理した後に、SP600125を除いた状態でgemcitabineおよび5-FUにて細胞を処理し検討を行った所、gemcitabineもしくは5-FU単剤に比してSP600125前処理を加える事で感受性亢進することを見出した。また、膵がん幹細胞では非がん幹細胞に比して抗癌剤処理後の活性酸素種(ROS)の上昇が低く抑えられるがJNK阻害により解除され上記抗癌剤誘導性細胞死にはこのROSの上昇が必要であることも明らかとなった。さらに、これらの研究で使用されたJNK阻害薬はヒトにおいての安全性が担保されたものではないためヒトへの応用に適さないことから、子宮内膜症の治療薬として開発されヒトに対して安全性が確認されたJNK阻害薬であるAS602801を使用して、膵臓がん、卵巣がん、肺癌、神経膠芽腫の各種がん幹細胞に対して研究を行った所、がん幹細胞性を失わせるとともに腫瘍発生をも抑制することを明らかにした。以上の結果を共に国際誌であるOncotargetに投稿し、受理された。
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[Journal Article] Time-staggered inhibition of JNK effectively sensitizes chemoresistant ovarian cancer cells to cisplatin and paclitaxel.2016
Author(s)
Seino M, Okada M, Sakaki H, Takeda H, Watarai H, Suzuki S, Seino S, Kuramoto K, Ohta T, Nagase S, Kurachi H, Kitanaka C.
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Journal Title
Oncol Rep.
Volume: 1
Pages: 593-601
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] GSKJ4, A Selective Jumonji H3K27 Demethylase Inhibitor, Effectively Targets Ovarian Cancer Stem Cells.2015
Author(s)
Sakaki H, Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Watarai H, Suzuki S, Seino S, Seino M, Ohta T, Nagase S, Kurachi H, Kitanaka C.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 12
Pages: 6607-14
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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