がん酸性環境がもたらすがん細胞の薬剤耐性獲得機序の解明と新規治療薬の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26830108
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 中村 信元 徳島大学, 大学病院, 助教 (10511321)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: がん酸性環境 / pim2

Outline of Annual Research Achievements

酸性環境は悪性腫瘍に共通して認められ、腫瘍の抗癌剤への耐性を惹起するが、腫瘍酸性環境を標的とする治療法は開発されていない。酸環境による薬剤耐性と腫瘍幹細胞性の獲得機序を解明する過程で、骨髄腫細胞でセリンスレオニンキナーゼPim-2が大きく亢進していることを見いだしていた。さらに酸性環境ではSIRT1の発現の亢進、さらに癌幹細胞を含むside population (SP)分画の薬剤排出トランスポーターBCRPの発現亢進がみられ、酸性環境形成の原因となる乳酸を排出するモノカルボン酸トランスポーター(MCT)の活性化もみられた。これらは、pim阻害薬の投与によりすべて抑制された。さらにpim阻害薬は酸性環境でより強力な抗腫瘍効果を発揮した。面白いことに、リンパ腫で頻用されているベンダムスチンという抗がん剤も酸性環境で抗腫瘍効果が増強した。さらに、これらの病態を改善に導くため、本学薬学部が保有している構造の明らかな化合物ライブラリーを探索し、酸環境下において強力な抗腫瘍活性を発揮しうる化合物を合計14種抽出した。このうち、CucurbitacinBという物質がin vitroで安定であり、酸性環境で強力に抗腫瘍効果を発揮することを見いだした。その作用機序をin vitroで検討したところ、タンパク合成の阻害作用がみられ、特にpim2の蛋白レベルを有意に低下させた。さらに、CucurbitacinBで処理した後の骨髄腫細胞ではコロニーアッセイでのコロニー形成がほとんどなくなったことから、がん幹細胞の分画にも抗腫瘍効果を及ぼしているものと推察された。さらに、マウスでin vivoで検討を行ったところ、有意に抗腫瘍効果を発揮した。以上より、pim2はがん酸性環境でcriticalな働きをしており、がん酸性環境に対する新規治療薬としてcucurbitacinBを見いだした。

Research Products

• [Journal Article] Susceptibility to bendamustine considerably varies among myeloma cells, but is enhanced in acidic conditions (2016)
  • Author(s): Shingen NAKAMURA , Hirokazu MIKI , Asuka ODA , Ryota AMACHI , Jumpei TERAMACHI , Kimiko SOGABE , Hikaru FUJINO , Tomoko MARUHASHI , Shiro FUJII , Kumiko KAGAWA and Masahiro ABE
  • Journal Title: International Journal of Myeloma Volume: 6 Pages: 7-11
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 多発性骨髄腫 (2016)
  • Author(s): 安倍正博、三木浩和、中村信元
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 57 Pages: 260-269
• [Journal Article] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by blockade of monocarboxylate transportation. (2015)
  • Author(s): Hanson DJ, Nakamura S, Amachi R, Hiasa M, Oda A1, Tsuji D, Itoh K, Harada T, Horikawa K, Teramachi J, Miki H, Matsumoto T, Abe M.
  • Journal Title: oncotarget Volume: 6 Pages: 33568-33586
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human immunodeficiency virus-positive secondary syphilis mimicking cutaneous T-cell lymphoma (2015)
  • Author(s): Yamashita M, Fujii Y, Ozaki K, Urano Y, Iwasa M, Nakamura S, Fujii S, Abe M, Sato Y, Yoshino T
  • Journal Title: Diagn Pathol. Volume: 10 Pages: 8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipopolysaccharide-Induced CXCL10 mRNA Level and Six Stimulant-mRNA Combinations in Whole Blood: Novel Biomarkers for Bortezomib Responses Obtained from a Prospective Multicenter Trial for Patients with Multiple Myeloma. (2015)
  • Author(s): Watanabe T, Mitsuhashi M, Sagawa M, Ri M, Suzuki K, Abe M, Ohmachi K, Nakagawa Y, Nakamura S, Chosa M, Iida S, Kizaki M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0128662
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma. (2015)
  • Author(s): Hiasa M, Teramachi J, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D, Nakao M, Tanaka E, Hamada K, Sano S, Itoh K, Matsumoto T, Abe M
  • Journal Title: Leukemia Volume: 29 Pages: 207-217
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Induction of endoplasmic reticulum stress by bortezomib sensitizes myeloma cells to DR5-mediated cell death (2015)
  • Author(s): Miki H, Nakamura S, Oda A, Amachi R, Watanabe K, Hanson D, Teramachi J, Hiasa M, Yagi H, Sogabe K, Takahashi M, Maruhashi T, Udaka K, Harada T, Fujii S, Nakano A, Kagawa K, Ri M, Iida S, Ozaki S, Matsumoto T, Abe M.
  • Journal Title: International Journal of Myeloma Volume: 5 Pages: 1-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Cytotoxic efficacy of Pim inhibitors and anti-myeloma agents in combination (2015)
  • Author(s): Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Derek Hanson, Keiichiro Watanabe, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Kimiko Sogabe, Hikaru Fujino, Tomoko Maruhashi, Shiro Fujii ,Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • Organizer: 日本血液学会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢、 ホテル日航金沢、ホテル金沢、ほか （石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] Alteration of Pim-2 expression by clinically available anti-myeloma agents: combinatory anti-myeloma effects with Pim inhibition (2015)
  • Author(s): Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Derek Hanson, Keiichiro Watanabe, Jumpei Teramachi Asuka Oda, Kimiko Sogabe, Hikaru Fujino, Tomoko Maruhashi, Shiro Fujii ,Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • Organizer: international myeloma workshop
  • Place of Presentation: Rome（Italy）
  • Year and Date: 2015-09-23 – 2015-09-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Combinatory effects of Pim inhibitor with clinically available anti-myeloma agents (2015)
  • Author(s): Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Derek Hanson, Keiichiro Watanabe, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Kimiko Sogabe, Hikaru Fujino, Tomoko Maruhashi, Shiro Fujii ,Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • Organizer: 日本骨髄腫学会
  • Place of Presentation: くまもと森都心プラザ （熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-17 – 2015-05-17