2016 Fiscal Year Research-status Report
悪性中皮腫治療に向けたCD26による細胞運動・浮遊増殖能獲得メカニズムの解明
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26830114
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
古宮 栄利子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (90647009)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | CD26 / 悪性中皮腫 / periostin / 転移 / 生存 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膜表面分子CD26は悪性中皮腫において、浸潤・転移を促進することが明らかになっているが、その機序は未だ解明の途上である。これまでに本研究では、複数の悪性中皮腫においてCD26と発現相関するタンパク質・periostinに着目し、periostinがCD26の浸潤・転移に不可欠であること、またその調節メカニズムを明らかにしてきた。
今年度は、これまでに明らかにして来た転写レベルでのperiostin発現調節機能に加えて、タンパク質レベルでのCD26とperiostinの相互作用について解明を試みた。2種のCD26発現悪性中皮腫株(CD26非発現悪性中皮腫MSOTO株におけるCD26強制発現株および、内在性のCD26発現JMN株)において、CD26発現細胞は非発現細胞よりもperiostin coating plate上での接着能が有意に亢進していることが示された。更に、その接着は複数のperiostin抗体によって阻害されることが明らかとなった。加えて、CD26とperiostinは複合体を形成している可能性が免疫沈降法により示された。
以上の結果より、CD26はperiostinを転写レベルで発現促進することで悪性中皮腫の浸潤を促進しているのみでなく、periostinと複合体を形成して接着を促進することで細胞運動を亢進し、悪性中皮腫において、がん浸潤や、ひいては転移の促進に寄与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
1年目には、CD26が悪性中皮腫の浸潤や転移を促進するためのkey因子としてperiostinを同定し、CD26がperiostinの発現を転写レベルで制御していることを解明してきた。今回は転写調節作用に加え、CD26がperiostinと複合体を形成して、悪性中皮腫の細胞接着能を促進することが示唆され、タンパク質レベルの相互作用も存在することが示された。また、periostinとの相互作用とは別に、2年目にはCD26が血清飢餓条件において、浮遊生存能を亢進していることを突き止めており、MAPKなどを始めとする生存シグナルの亢進が観察されている。現在更にそのメカニズムの全貌について、詳細な解析を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回明らかとなったCD26とperiostinの相互作用について、まだそのメカニズムの詳細は解明できていないため、インテグリンやシグナル伝達因子との関与など、この相互作用を支える関連因子の解明を行いたい。加えて申請者は、CD26発現悪性中皮腫株における血清飢餓条件において、浮遊生存能の促進および生存シグナル伝達因子の亢進を解明してきた。これらの作用がCD26発現悪性中皮腫の浸潤・転移能の亢進に強く関与している可能性は大いに考えられるが、まだin vitroの系のみでの結果しか得られておらず、患者胸水などのヒト検体での解析や、詳細なメカニズムの解明が必要である。従って、今後はperiostinとの相互作用に加え、血清飢餓状態における生存能亢進作用について、ヒト検体等を用いて詳細な解析を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
前年度に引き続き、今年度もin vitroの実験に主眼をおいたことで比較的少額となった。また今年度は、当初の計画では悪性中皮腫の血清飢餓状態における生存能亢進メカニズムの全貌を明らかにする予定であったが、CD26とperiostinのタンパク質相互作の解明を優先したため、結果的にその解明が完了しなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度は、これまでに行ってきた研究、つまりCD26とperiostinの相互作用および血清飢餓状態における生存能亢進作用について、そのメカニズムの全貌の解明にあたり、研究を完了させる。特に悪性中皮腫胸水等、ヒト検体を用いた検討や、マウスを用いたin vivoの系を利用し、解明したCD26の機能が実際に生体の悪性中皮腫症例において、その浸潤・転移に大きく寄与していることを実証する。
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