2015 Fiscal Year Research-status Report
クロマチンリモデリング関連遺伝子の変異に基づく新規がん治療法の開発
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26830122
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
荻原 秀明 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所ゲノム生物学研究分野, 研究員 (40568953)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | Synthetic Lethal / Epigenetics / Chromatin Remodeling / Molecular Target Therapy |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、様々ながんで10-50％と非常に高頻度に変異・異常のあるクロマチンリモデリング（CR）関連遺伝子に着目し、それらの遺伝子と合成致死性を示す遺伝子を探索する研究である。平成26年度において、がんで高頻度に異常のあるSWI/SNF クロマチンリモデリングARID1A遺伝子およびSNF5遺伝子との合成致死遺伝子のスクリーニングを行った結果、候補遺伝子XおよびＹが得られた。平成27年度において、それぞれの遺伝子変細胞株を用いて、遺伝子変異との合成致死性を検討した。ARID1A遺伝子KO細胞株の生存は、候補遺伝子Xに依存していることが分かった。しかし、ARID1A遺伝子変異細胞株の生存には一部では候補遺伝子Xに依存していたが、すべてのARID1A遺伝子変異細胞株の生存に共通して依存している結果は得られなかった。同様に、SNF5遺伝子変異細胞株の生存には必ずしも候補遺伝子Yに依存していなかった。これらの結果を踏まえて、化合物ライブラリースクリーニングによる合成致死標的の探索を検討した。HCT116 ARID1A-WT/ARID1A-KO細胞を用いて、文部科学省新学術領域研究化学療法基盤支援活動より分与頂いた既知の分子標的薬363化合物による化合物ライブラリースクリーニングによって、ARID1A-KO細胞に特異的に増殖抑制を示す化合物Ｘを同定した。化合物Ｘは、ARID1A変異卵巣がん細胞株に対してin vitro細胞株モデルおよびin vivo移植腫瘍モデルいずれにおいても合成致死性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
様々ながんで10-50％と非常に高頻度に変異・異常のあるクロマチンリモデリング（CR）関連遺伝子の中でもARID1Aが最も変異頻度が高い遺伝子である。ARID1Aノックアウト細胞株を用いて、分子標的薬の中からARID1A変異がんにおける有望な薬剤候補を抽出することができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
ARID1Aと候補分子標的薬との合成致死性の関係ついて、今後はARID1A変異がん細胞株を複数種類用いて、ARID1Aノックアウト細胞株だけではなく、ARID1A変異がん細胞株において特異的な合成致死性を示すかを検証する。その結果を踏まえて、in vivoでの合成致死性の検証や合成致死性のメカニズムを検討していく。
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| Causes of Carryover |
当該年度で使用した消耗品は研究室既存の消耗品で賄えたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度における研究に必要な消耗品の購入に使用する。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] The EGFR mutation status affects the relative biological effectiveness of carbon-ion beams in non-small cell lung carcinoma cells.2015
Author(s)
Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Nirodi CS, Ogiwara H, Makino H, Kimura Y, Hirota Y, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 5
Pages: 11305
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma2015
Author(s)
Takashi Nakaoku, Koji Tsuta, Hitoshi Ichikawa, Kouya Shiraishi, Hiromi Sakamoto, Masato Enari, Koh Furuta, Yoko Shimada, Hideaki Ogiwara, Shun-ichi Watanabe, Hiroshi Nokihara, Kazuki Yasuda, Masaki Hiramoto, Takao Nammo, Young Hak Kim, Michiaki Mishima, Jun Yokota, Teruhiko Yoshida, and Takashi Kohno
Organizer
AACR Annual Meeting 2015
Place of Presentation
Pennsylvania Convenetion Center Philadelphia, Pennsylvania, USA
Year and Date
2015-04-18 – 2015-04-22
Int'l Joint Research
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