2016 Fiscal Year Annual Research Report
Synthetic studies on polycyclic alkaloids based on development of cascade reactions
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26860004
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
植田 浩史 東北大学, 薬学研究科, 助教 (50581279)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 有機化学 / 天然物合成 / アルカロイド / 多環性複素環 / カスケード反応 / ステニン / Mannich反応 / Michael反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請課題では、カスケード型連続反応プロセスの開発を基盤とした、高次構造多環性アルカロイドの効率的全合成の遂行を目的とする。すなわち、現代の精密有機合成化学をもってしても合成困難な多環性複素環構造を有する生物活性天然物の量的供給を目指し、それぞれ化合物を形成する多環性骨格を、比較的合成容易な鎖状基質から本方法論により迅速かつ効率的に構築する。本年度は、ステモナアルカロイドが有するピロロアゼピン骨格を含む三環性骨格の迅速かつ不斉合成法の確立を行なった。容易に合成可能なアルデヒドとエノンとの不斉Michael反応を含む４工程の変換を経て、光学活性な１２員環環状アミンを収束的に合成した。得られたケトアルデヒドに対し、本研究室で確立した分子内Mannich反応の条件を適用したところ、目的の5-6-7三環性アミンを収率良く、かつジアステレオ選択的に得た。この際、側鎖のエステル部の嵩高さが、収率ならびにジアステレオ選択性に大きく影響することも見出した。以上、これまでの合成法では、三環性骨格の合成に２０段階以上の工程数を要していたが、新たな合成方法論を確立することで、市販の原料からわずか８段階と、大幅な工程数の短縮化に成功した。また、プロリン由来のキラルな有機触媒を用いた不斉Michael反応においては、高いエナンチオ選択性で目的の付加体を得ることにも成功し、ステニン類の不斉全合成の足がかりを築いた。
さらに、合成研究の過程で見出したアミド合成における縮合条件の最適化、ならびに一般性の検証を行なった。その結果、独自に見出した縮合反応が医薬品に含まれる様々な含窒素複素芳香環化合物に適用可能であることを見出した。本手法は、これまで縮合が困難とされていた低求核性の窒素化合物においても有効であり、医薬品開発における有用な方法論となることが期待される。
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[Journal Article] Structure and biological function of ENPP6, a choline-specific glycerophosphodiester-phosphodiesterase2016
Author(s)
J. Morita, K. Kano, K. Kato, H. Takita, H. Sakagami, Y. Yamamoto, E. Mihara, H. Ueda, T. Sato, H. Tokuyama, H. Arai, H. Asou, J. Takagi, R. Ishitani, H. Nishimasu, O. Nureki, J. Aoki
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 20995
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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