2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of pharmacological effects of antibiotics against genetic diseases caused by nonsense mutations and development of new therapeutic agents
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26860025
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| Research Institution | Sophia University |
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Principal Investigator |
近藤 次郎 上智大学, 理工学部, 准教授 (10546576)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ナンセンス変異型遺伝性疾患 / 抗生物質 / リボソーム / Ｘ線結晶解析 / ドラッグデザイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、細菌感染症に処方されるアミノグリコシドの人体への副作用を逆手にとって、ナンセンス変異型遺伝性疾患治療薬として利用するための構造基盤を得ること、そして薬理活性が高く副作用の低い新規薬剤を設計・開発することを目的とする。
アミノグリコシドは細菌リボソームの活性部位に存在するRNA分子スイッチをON状態に固定させ、コドンの読み取りにエラーを生じさせることで高い殺菌効果を示す。一方、この薬剤がヒトの分子スイッチに間違って作用してしまうと副作用を引き起こす。しかし、これを逆手にとって意図的にコドンの読み取りにエラーを生じさせ、ナンセンス変異によって生じた中途終止コドンをリードスルーさせることができれば遺伝性疾患の治療が可能になる。
本年度は、フッ素化アミノグリコシドを１種類（6'-fluoro sisomicin）合成し、細菌（野生型１種類・薬剤耐性型２種類）・原虫・ヒトの合計５種類のRNA分子スイッチとの複合体の結晶化と構造解析に取り組んだ。その結果、ヒト以外の４種類の分子スイッチとの複合体の構造決定に成功した。得られた構造から、このフッ素化アミノグリコシドは細菌（野生型）の分子スイッチに対しては弱く結合する（水素結合の数が少ない）のに対して、薬剤耐性菌と原虫の分子スイッチに対しては強く結合する（水素結合の数が多い）ことが明らかになった。このように本研究では、一般的な細菌には効かないが、重篤な感染症を引き起こす薬剤耐性菌や原虫に対して選択的に効果を発揮するアミノグリコシドのデザイン・合成に成功した。また、今回合成した6'-fluoro sisomicinについては、ヒトの分子スイッチとの複合体の構造解析には至らなかったものの、ヒトの分子スイッチに結合する可能性があるので、今後はこの薬剤についてリードスルー活性があるかどうかを確認し、ナンセンス変異型遺伝性疾患治療薬の合成へと結び付けていきたい。
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