2015 Fiscal Year Annual Research Report
脳の形成と機能を司る分泌蛋白質リーリンの、機能制御機構の解明とその創薬への応用
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26860043
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
河野 孝夫 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (70581742)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | リーリン / 大脳皮質 / プロテアーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、分泌型メタロプロテアーゼであるADAMTS-3がリーリンを分解する活性を持ち、生体内でのリーリンのシグナル活性を負に制御すること、またリーリンC末端領域を欠くノックイン（ΔC-KI）マウスの解析から、リーリンのC末端領域は大脳皮質浅層の神経細胞の配置に必須であることを明らかにした。本年度は、リーリン機能増強が大脳皮質形成に与える影響を明らかにすることを目的とし、研究を行った。各種神経細胞マーカーを用いた組織免疫染色解析により、ADAMTS-3ノックアウト（KO）マウスの大脳皮質構造は正常に形成されることがわかった。このことから、リーリン分解抑制によるリーリン機能増強は、大脳皮質層構造形成には影響を与えないことが明らかになった。また、ΔC-KIマウスとADAMTS-3KOマウスを交配し、ΔC-KIマウスで見られる大脳皮質浅層神経細胞の配置異常が、リーリン分解抑制により回復するか否かを検討した。ADAMTS-3の欠損によりΔC-KIマウスの大脳皮質でも、リーリンの分解が著しく抑制され、リーリンシグナル活性も増強されることがわかった。しかしながら、ΔC-KIマウスで見られる神経細胞の異常配置は、リーリンの分解抑制により回復しなかった。以上のことから、大脳皮質浅層の神経細胞が正常に配置されるためには、リーリン下流シグナルが増強されるだけでは不十分であり、リーリンのC末端領域を介したシグナルが必要であることが示唆された。
また、リーリンリピート6番目と7番目の間のリーリン分解部位をアミノ酸レベルで同定し、meprin alphaとmeprin betaにリーリン分解活性があることを見出した。しかし、meprin beta KOマウスの大脳及び小脳では、リーリンの分解が抑制されなかったため、生体内でのmeprin betaのリーリン分解への寄与は低いことが示唆された。
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Research Products
(24 results)
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[Presentation] Importance of Reelin C-terminal region in the development and maintenance of the postnatal cerebral cortex and its regulation by specific proteolysis2015
Author(s)
Takao Kohno, Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Yoshimi Nakano, Ayaka Tsuchiya, Tatsuro Murakami, Hideyuki Banno, Kazunori Nakajima, and Mitsuharu Hattori.
Organizer
Society for Neuroscience, Neuroscience 2015 meeting,
Place of Presentation
McCormick Place
Year and Date
2015-10-17 – 2015-10-21
Int'l Joint Research
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