2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel anti-breast cancer drugs that can induce degradation of estrogen receptor
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26860085
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
正田 卓司 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (60435708)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 乳がん治療薬 / 選択的エストロゲン受容体分解薬 / タモキシフェン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エストロゲン受容体（Estrogen Receptor，ER)は全乳がんのおよそ70％で過剰発現しているタンパク質であり，ER陽性乳がん治療薬としてERアンタゴニストが有効である．本研究では強力な乳がん治療薬を創成することを目的として，ERに結合してその作用を抑制するだけでなく，ERそのものを分解する化合物を開発することを試みた．
タモキシフェンの活性代謝物である4-OHTとERリガンド結合部位のX線結晶構造解析の結果に基づくと，タモキシフェンのアミン部位はLBDの外側に向かって伸びており，H12はその上部に覆いかぶさるような構造を取っている．このアミン部位にアルキル基を導入することで，リガンドとしての結合を保ちつつH12の相互作用を妨げることができ，その結果，ERの構造が不安定化し，分解に導かれると考えた．そこでこの部位を起点に，様々な長さのアルキル基を持つ化合物をデザイン合成し，各化合物をMCF-7細胞に投与し，ウエスタンブロッティングにてER分解能を評価した．その結果，炭素鎖10の長さのアルキル基を有するC10に強いER分解活性があることを見出した．また，アルキル基の末端構造がER分解能に与える影響を明らかにする目的でOH基（C10OH）及びF基（C10F）を導入した化合物をデザイン合成したところ，C10OHでER分解分解活性が消失し，C10Fでより強いER分解活性を示したことから，末端官能基がER分解活性に影響をあたえることがわかった．さらにフルベストラントと同様のアルキル基を有する化合物やリガンド構造をラロキシフェンとした化合物をデザイン合成し，評価したところ，リガンド構造は置換可能であることを明らかとした．
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[Journal Article] Design and synthesis of novel selective estrogen receptor degradation inducers based on diphenylheptane skeleton2017
Author(s)
T. Misawa, T. Fujisato, Y. Kanda, N. Ohoka, T. Shoda, M. Yorioka, M. Makishima, Y. Sekino, M. Naito, Y. Demizu, Masaaki Kurihara
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Journal Title
MedChemComm
Volume: 8
Pages: 239-246
DOI
Peer Reviewed
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