2015 Fiscal Year Research-status Report
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26860088
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
和田 平 日本大学, 薬学部, 助教 (20597398)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | AhR / SOCS3 / 脂肪毒性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ダイオキシン類の受容体として知られているAryl hydrocarbon receptor (AhR)は、薬物代謝制御のみならず生体内の恒常性の維持に重要な役割を担っていることが示唆されている。予備的検討において高脂肪食下で飼育した肝臓特異的AhR欠損(AhR LKO)マウスの肝臓における大適性の脂肪沈着、炎症細胞の浸潤および重篤な肝障害を伴った脂肪肝炎の発症を招くことを示した。また、その分子メカニズムとして肝臓AhRによる炎症性サイトカイン抑制因子SOCS3の発現調節の関与が示唆された。本研究は、肝臓AhRによるSOCS3発現制御を介した炎症制御機構を明らかにすることを目的としている。平成２６年度では、肝臓特異的SOCS3トランスジェニック(S3 Tg)マウス系統を確立した。また、SOCS3のプロモーター解析より、SOCS3遺伝子がAhRの新たな標的遺伝子であることを明らかにした。以上の知見を踏まえ、平成２７年度には、AhR LKOマウスとS3Tgマウスを掛け合わせたAhR LKO/S3マウスを作製し高脂肪食負荷したAhR LKOマウスに観察された炎症反応の制御機構を検討した。その結果、AhR LKOマウスにおいて観察された大適性の脂肪沈着、炎症細胞の浸潤および重篤な肝障害を伴った脂肪肝炎の発症はSOCS3発現量の回復によりコントロールマウスと同程度にまで抑制された。したがって、肝臓AhRはSOCS3の発現制御を介して高脂肪食誘発性の脂肪毒性発現を制御していることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AhR LKO/S3 Tgマウスにおいて、AhR LKOマウスにおいて観察された脂肪毒性の増悪化はコントロールマウスとほぼ同程度にまで抑制が認められたことより、AhRを介した新たな脂肪毒性発現メカニズムを明らかにできたこと。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２８年度は、メチオニン・コリン食誘発性NASHモデルを用いて肝臓AhRによる肝線維化制御機構を検討する。また、AhR不活性化をターゲットとした脂肪肝炎および肝線維化発症の予防および治療法の確立を目的に、AhRアンタゴニストCH223191を病態モデルマウスに投与してその薬理効果を検討する。
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| Causes of Carryover |
AhR LKOマウスとS3 Tgマウスの交配によって得られたAhR LKO/S3 Tgマウスを順当に得れたため残金が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
マウスにAhRアンタゴニストCH223191を投与すための化合物の合成費用に使用する予定である。
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