炎症時におけるERMタンパク質変動とトランスポーター機能との関連

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860119
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 川瀬 篤史 近畿大学, 薬学部, 講師 (80411578)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: トランスポーター / 炎症 / 裏打ちタンパク質 / サイトカイン / 一酸化窒素 / 肝臓

Outline of Annual Research Achievements

炎症状態では，いくつかの薬物輸送担体（トランスポーター）の発現・機能が変動することが知られている。一方で近年，トランスポーターの細胞膜での安定発現・機能に細胞骨格タンパク質であるERMタンパク質が重要な働きを担うことが指摘されているが，炎症がERMタンパク質の発現や機能に及ぼす影響は全く明らかになっていない。炎症は様々な疾患の発症や進行に深く関わっており，炎症時の薬物動態に関連する因子の変動を明らかにすることは重要である。
そこで，本研究では，炎症モデル動物におけるERMタンパク質の発現変動とトランスポーターに対する影響を検討した。その結果，アジュバント関節炎ラットで肝臓のradixin発現量は変化しないものの活性型であるリン酸化radixin発現量の低下がみられた。さらに，リン酸化radixin発現量の低下に伴いトランスポーターとERMタンパク質の複合体量が減少し，輸送活性の低下を招くことを明らかにした。これらの変化はezrinやmoesinではみられなかった。
In vivoでみられた上記の変動が炎症時のいずれの因子により引き起こされたのかを明らかにするためにラット初代培養肝細胞およびヒト肝がん由来細胞HepG2を用い炎症性サイトカインまたは一酸化窒素添加時のERMタンパク質発現変動を評価した。炎症性サイトカインのうちインターロイキン1でradixin発現量の低下がみられ，インターロイキン6，腫瘍壊死因子および一酸化窒素添加時にはERMタンパク質発現変動はみられなかった。
これらのことより，炎症時の肝臓において活性型radixinの割合が低下し，トランスポーター活性を低下させることが明らかとなり，その変動の原因としてインターロイキンが関与することが示唆された。