2015 Fiscal Year Annual Research Report
カゼインキナーゼ2による心筋L型Caチャネル活性制御の生理・病態生理的意義の解明
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26860145
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
柏原 俊英 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (20552334)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 心筋 / 陽性変力作用 / アンジオテンシンⅡ / βアレスチン / カゼインキナーゼ２ / Ｌ型カルシウムチャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心室筋細胞のT管のCaV1.2 L型Ca2+チャネル（LTCC）は、興奮収縮連関の要である。心筋のLTCCの基礎活性は、病態に応じてリン酸化と脱リン酸化によりダイナミックに調節されている。申請者はこれまでに、AT1アンジオテンシン（AII）受容体を介して駆動されるカゼインキナーゼ2（CK2）がLTCC活性を倍増させることを見出した。本研究は、CK2によるLTCC活性制御機構の分子機構を明らかとすることを目的とした。本研究では先ず、CK2によるCaV1.2の制御機構を調べた。CK2α’βの強制発現はLTCCの活性を著明に増加させたが、CaV1.2の1704番目のトレオニンのアラニン置換体ではCK2α’βはLTCCを活性化させなかった。すなわちCK2α’βはCaV1.2の1704番目のトレオニンをリン酸化することでLTCCを活性化させることが示唆された。共免疫沈降法でCK2とCaV1.2の結合を検討した結果、CK2α’βはβを介してCaV1.2の遠位C末端以外の領域と相互作用することが示唆された。新生児と成体のマウスの単離心室筋細胞を用いて、AIIによるLTCCの活性化を検討した結果、この反応は新生児では認められるが成体では生じなかった。これは、CK2α’の発現量が成体では新生児に比べ低いためであることが示唆された。また、マウス心房筋細胞株HL-1を用いた検討から、AIIはAT1アンジオテンシン受容／βarrestin2／Src tyrosine kinase／CK2α’βを介してLTCCを強力に活性化させることを見出した。したがって、AIIは、成人ではGq/11信号を介して心不全を悪化させるネガティブな因子と捉えられがちであるが、小児ではβarrestin2/CK2を介して収縮力を増強させる重要な循環調節因子と考えられた。
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