薬理遺伝学的手法を用いたオレキシン神経の投射経路別機能の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860157
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 犬束 歩 自治医科大学, 医学部, 助教 (30584776)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: DREADD / オレキシン神経 / 視床下部 / 投射経路

Outline of Annual Research Achievements

視床下部は自律機能や本能行動の中枢として知られており、多様な生理現象を統合的に制御している。視床下部に局在する、オレキシンと呼ばれる神経ペプチドを産生する神経(オレキシン神経)は、青斑核や扁桃体、弓状核といった多様な脳領域に投射している。また、オレキシン神経は機能的にも覚醒や摂食、報酬といった多様な行動・生理現象への関与が報告されている。本研究では、この複雑な入出力を持つオレキシン神経の個別の投射経路を選択的に活動操作することにより、その機能分担を明らかとすることを目指している。平成２７年度においては、投射経路選択的な遺伝子発現の制御を目標とした。
申請者はまず、投射経路特異的な遺伝子発現ツールの開発を行った。その第一弾として、テタヌス毒素C断片の持つ経シナプス逆行性輸送される特徴を利用した、改変型Creリコンビナーゼを作成した(特許：Ｐ２０１５－２０８３０８Ａ)。投射経路選択的な遺伝子発現を確認するため、既に投射経路の特異性が良く知られている腹側被蓋野から側坐核へ至る投射経路、および黒質緻密部から線条体へ至る投射経路を機能確認の対象とした。アデノ随伴ウイルスベクターを用いた機能確認では概ね良好な結果が得られたため、次にオレキシン神経から青斑核へ至る投射経路を対象として、実験を行った。その結果、青斑核に投射するオレキシン神経は、視床下部外側野において局在の偏りなく分布していることが示唆された。現在は、逆行性輸送の効率を上げるために各種機能分子を付け加えた第二世代の分子群を開発中である。また、逆行性感染する特徴を持ったイヌアデノウイルスベクターを用いた投射経路選択的な遺伝子発現も平行して進めている。

Research Products

• [Journal Article] Insular neural system controls decision-making in healthy and methamphetamine-treated rats (2015)
  • Author(s): Mizoguchi H, Katahira K, Inutsuka A, Fukumoto K, Nakamura A, Wang T, Nagai T, Sato J, Sawada M, Ohira H, Yamanaka A, Yamada K
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 112(29) Pages: E3930-9
  • DOI: 10.1073/pnas.1418014112.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A Top-Down Cortical Circuit for Accurate Sensory Perception (2015)
  • Author(s): Manita S, Suzuki T, Homma C, Matsumoto T, Odagawa M, Yamada K, Ota K, Matsubara C, Inutsuka A, Sato M, Ohkura M, Yamanaka A, Yanagawa Y, Nakai J, Hayashi Y, Larkum ME, Murayama M
  • Journal Title: Neuron Volume: 86(5) Pages: 1304-16
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2015.05.006.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Atomistic design of microbial opsin-based blue-shifted optogenetics tools (2015)
  • Author(s): Kato HE, Kamiya M, Sugo S, Ito J, Taniguchi R, Orito A, Hirata K, Inutsuka A, Yamanaka A, Maturana AD, Ishitani R, Sudo Y, Hayashi S, Nureki O
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6 Pages: 7177
  • DOI: 10.1038/ncomms8177.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Correlative activity and physiological role of orexin neurons in nociception (2015)
  • Author(s): 犬束歩、山下哲、田口徹、チョドリスリカンタ、山中章弘
  • Organizer: 包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 平成27 年度 冬のシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都・千代田区
  • Year and Date: 2015-12-18 – 2015-12-18
• [Presentation] The integrative role of orexin neurons in nociception and analgesia (2015)
  • Author(s): Ayumu Inutsuka, Akira Yamashita, Srikanta Chowdhury, Junichi Nakai, Masamichi Okura, Toru Taguchi, Akihiro Yamanaka
  • Organizer: THE 12TH NIKKO INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2015 FRONTIERS IN TRANSLATIONAL NEUROSCIENCE
  • Place of Presentation: 栃木県・下野市
  • Year and Date: 2015-11-20 – 2015-11-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オレキシン神経は痛み刺激に応じて活動し、侵害受容を調節する (2015)
  • Author(s): 犬束歩、山下哲、田口徹、チョドリスリカンタ、山中章弘
  • Organizer: 第３８回 日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 兵庫県・神戸市
  • Year and Date: 2015-07-29 – 2015-07-29
• [Book] 分子脳科学: 分子から脳機能と心に迫る (2015)
  • Author(s): 三品 昌美
  • Total Pages: 291 (171-180)
  • Publisher: 化学同人