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2014 Fiscal Year Research-status Report

血小板機能調節におけるプロスタグランジンF2αの役割解明

Research Project

Project/Area Number 26860167
Research InstitutionAsahikawa Medical College

Principal Investigator

柏木 仁  旭川医科大学, 医学部, 助教 (60510609)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords血小板 / プロスタグランジンF2α / EP3受容体 / TP受容体 / 受容体欠損マウス
Outline of Annual Research Achievements

血小板の機能調節には、血小板活性化作用を示すトロンボキサン(TX)A2と抑制作用を示すプロスタグランジン(PG)I2のバランスが重要と考えられている。一方、研究代表者は、PGF2αがアデノシン二リン酸(ADP)により惹起された血小板凝集を促進することを見出した。
これまでの検討により、PGF2αによる血小板凝集促進作用は、PGF2αの受容体であるFP以外を介したものであることが示唆された。そこで、PGF2αの血小板における標的受容体を明らかにするため、プロスタノイドの各受容体を欠損するマウスから血小板を調製し、PGF2αの凝集促進作用が消失するか否かを検討した。今回は、プロスタノイドの中でも血小板凝集への寄与が大きいと思われるTXA2受容体のTPとPGI2受容体のIPに加え、PGE2受容体サブタイプの一つであるEP3に着目した。EP3およびTP欠損マウスにおいては、PGF2αの血小板凝集促進作用が野生型マウスに比較して有意に減弱し、PGF2αが血小板のEP3とTPに作用していることが示唆された。一方、IP欠損マウスにおいては、野生型マウスと比較して有意な差は認められず、PGF2αの血小板凝集に対する作用におけるIPの寄与は小さいことが明らかとなった。また、血小板凝集の前には血小板の形態変化が起きていることを凝集波形から確認できるが、TP欠損マウスにおいては、PGF2αによる血小板の形態変化が認められなかった。
以上の結果より、PGF2αは、EP3とTPを介して血小板凝集を促進している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PGF2αがFPを介さずに血小板凝集を促進することが明らかとなったので、その標的受容体を特定するためにプロスタノイド各受容体の欠損マウスを用いて検討した。その際、PGF2αの血小板凝集促進作用がプロスタノイド各受容体の欠損マウスにおいて減弱もしくは消失しなかった場合、つまり、PGF2αがプロスタノイド以外の受容体を介して血小板凝集に寄与していることを危惧していた。
これまでの検討により、PGF2αがEP3とTPを介して血小板凝集を促進している可能性を示すことができたので、まずは順調に進展しているものと考えている。

Strategy for Future Research Activity

PGF2αの血小板凝集促進作用が、EP3およびTP欠損マウスにおいて減弱したが、どちらの欠損マウスにおいても完全には消失しなかった。PGF2αの血小板における標的受容体が他にも存在するのかを明らかにするため、EP3とTPの両欠損マウスを作製し、PGF2αの血小板凝集促進作用が消失するか否かを検討する予定である。
当初の計画通り、PGF2αの作用が生体で果たす役割をin vivo解析系を用いて検討していく。具体的には、止血機構への影響を検討するため、マウスの出血が止まるまでの時間(出血時間)がPGF2αの投与により変化するか否かを観察する。また、アラキドン酸投与による血栓形成モデルを用いた解析により、致死率や血栓形成の程度が変化するかも検討する。さらに、現在用いられているPGF2α製剤が血小板機能に影響している可能性を検討するため、PGF2α誘導体がPGF2αと同様に血小板凝集を促進するか否かを検討する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2015 2014

All Journal Article (1 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] 虚血による神経障害の分子メカニズム プロスタノイドの役割2014

    • Author(s)
      小島史章、結城幸一、柏木仁、粂井志麻、牛首文隆
    • Journal Title

      日本臨牀

      Volume: 72 Pages: 121-125

  • [Presentation] Cigarette smoke extract inhibits platelet aggregation2015

    • Author(s)
      Hitoshi Kashiwagi, Koh-ichi Yuhki, Fumiaki Kojima, Shima Kumei, Shuh Narumiya, Fumitaka Ushikubi
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
    • Year and Date
      2015-03-18 – 2015-03-20
  • [Presentation] Roles of the prostaglandin I2-IP system in nonalcoholic steatohepatitis2015

    • Author(s)
      Shima Kumei, Koh-ichi Yuhki, Fumiaki Kojima, Hitoshi Kashiwagi, Toshikatsu Okumura, Shuh Narumiya, Fumitaka Ushikubi
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
    • Year and Date
      2015-03-18 – 2015-03-20
  • [Presentation] 血小板凝集に及ぼすタバコ煙抽出液の作用2014

    • Author(s)
      柏木仁、結城幸一、小島史章、粂井志麻、成宮周、牛首文隆
    • Organizer
      第24回日本循環薬理学会
    • Place of Presentation
      山形テルサ(山形県・山形市)
    • Year and Date
      2014-12-05
  • [Presentation] タバコ煙抽出液の血小板凝集抑制作用2014

    • Author(s)
      柏木仁、結城幸一、小島史章、粂井志麻、牛首文隆
    • Organizer
      第65回日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      コラッセ福島(福島県・福島市)
    • Year and Date
      2014-09-26 – 2014-09-27
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝炎におけるプロスタノイドの役割解明2014

    • Author(s)
      結城幸一、粂井志麻、柏木仁、小島史章、成宮周、牛首文隆
    • Organizer
      第65回日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      コラッセ福島(福島県・福島市)
    • Year and Date
      2014-09-26 – 2014-09-27
  • [Presentation] Protective effect of the prostaglandin I2-IP signal through the suppression of cytokines expression in nonalcoholic steatohepatitis2014

    • Author(s)
      Shima Kumei, Koh-ichi Yuhki, Fumiaki Kojima, Hitoshi Kashiwagi, Toshikatsu Okumura, Fumitaka Ushikubi
    • Organizer
      Digestive Disease Week (DDW) 2014
    • Place of Presentation
      Chicago(USA)
    • Year and Date
      2014-05-03 – 2014-05-06

URL: 

Published: 2016-06-01  

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