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2015 Fiscal Year Annual Research Report

2型糖尿病治療の創薬標的分子としてのリゾホスファチジン酸第4受容体

Research Project

Project/Area Number 26860169
Research InstitutionAkita University

Principal Investigator

大戸 貴代  秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80511378)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2016-03-31
Keywords生理活性脂質 / リゾホスファチジン酸 / LPA4アンタゴニスト
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、生理活性脂質の1種であるリゾホスファチジン酸の第4受容体(LPA4)特異的アンタゴニストが2型糖尿病の新規創薬ターゲットとなりうると考え、生体への適用が可能な特異性・親和性に優れたLPA4アンタゴニストを得ることを目的としている。平成26年度には、東京大学創薬機構保有の化合物コアライブラリー(約1万のサンプルから構成される)より37のリード化合物を得た。平成27年度にはこれらの化合物に加え、LPA4に対するアンタゴニスト活性が報告されている化合物の活性評価を行った。本スクリーニング系では、リゾホスファチジン酸に対する応答を示さないラット神経芽腫細胞株B103細胞にLPA4を安定的に過剰発現させ(B103-LPA4細胞)、LPA-LPA4-Gq経路による細胞内カルシウム応答の化合物添加による阻害効果を指標としてアンタゴニストの同定を進めた。BrP-LPA (ChemMedChem, 2007, 2, 679-690), H2L 5987411 (J. Biol. Chem., 2009, 284, 17304-17319) は、IC50がそれぞれ0.3 microM, 1.5 microMの化合物として報告されている。BrP-LPA, H2L 5987411 に加え5つのH2L 5987411類縁化合物の計7化合物を評価した結果、アンタゴニスト活性は検出できなかった。この結果は、実験に用いたシグナル測定系や細胞株の違いに起因すると考えられる。
今後は、候補化合物で認められているアンタゴニスト活性が受容体への直接結合によるものか検証する。具体的には、LPA4を過剰発現している細胞の膜画分を生化学的手法によって分離し、放射線同位体標識されているリゾホスファチジン酸の膜画分への結合を各候補化合物が競合阻害するか否かによって評価する計画である。

  • Research Products

    (4 results)

All 2015 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The lysophosphatidic acid receptor LPA4 regulates hematopoiesis-supporting activity of bone marrow stromal cells.2015

    • Author(s)
      Hidemitsu Igarashi, Noriyuki Akahoshi, Takayo Ohto-Nakanishi, Daisuke Yasuda, and Satoshi Ishii
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 5 Pages: 11410

    • DOI

      10.1038/srep11410

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] リゾホスファチジン酸第五受容体 (LPA5) の喘息病態進展における重要性2015

    • Author(s)
      大戸貴代 竹田正秀 石井聡
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会(BMB2015)
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場・神戸ポートピアホテル
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] マウス喘息モデルにおけるリゾホスファチジン酸第五受容体 (LPA5) の病態生理機能2015

    • Author(s)
      大戸貴代 竹田正秀 石井聡
    • Organizer
      第57回日本脂質生化学会
    • Place of Presentation
      一橋大学一橋講堂
    • Year and Date
      2015-05-28
  • [Remarks] 秋田大学大学院 医学系研究科 医学専攻 病態制御医学系 生体防御学講座

    • URL

      http://www.med.akita-u.ac.jp/~bougyo/Home.html

URL: 

Published: 2017-01-06  

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