内皮間葉転換を介した糖尿病性血管石灰化病変形成におけるERK5の役割解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860172
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 石澤 有紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教 (40610192)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ERK5 / 血管石灰化 / 血管内皮細胞 / 一酸化窒素合成酵素 / スタチン

Outline of Annual Research Achievements

当研究課題では、血管内皮細胞におけるERK5の活性化が血管石灰化病変の形成に関与するか否かについてERK5内皮特異的欠損マウスを用いて検討することを目的としている。
前年度すでに、HMG-CoA還元酵素阻害剤の一つであるピタバスタチンが、培養ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC)においてERK5を活性化し、一酸化窒素合成酵素(eNOS)の発現を増加させることを明らかにし報告している。今年度の研究ではさらに、ピタバスタチンがNOS阻害剤（L-NAME）誘導性の内皮障害モデルマウスにおいて内皮保護効果を示し、糖尿病がリスク因子であることが知られている急性大動脈解離の発症を抑制することを明らかにした。さらに、本モデルではL-NAMEによって血管内皮細胞における内皮細胞マーカー、VE-カドヘリンの発現低下が観察され、内皮間葉転換が起こっている可能性が示唆された。培養細胞においても一酸化窒素の低下がVE-カドヘリンの発現低下を惹起し、ピタバスタチンはeNOS発現上昇に伴ってVE-カドヘリンの発現を増加させることを明らかにした。これらの知見は第89回日本薬理学会年会のシンポジウムにおいて報告した。また、これらの結果から、ピタバスタチンはERK5の活性化を介して内皮間葉転換を抑制し得ることが明らかとなった。
一方、高リン刺激はrho-kinase依存性のcyclophilin A自己分泌経路が、ERK1/2活性化を惹起し、骨芽細胞様細胞への分化を促すことによって血管石灰化を引き起こす可能性を明らかにし、第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会などで報告した。

Research Products

• [Journal Article] Iron-induced skeletal muscle atrophy involves an Akt-forkhead box O3-E3 ubiquitin ligase-dependent pathway. (2016)
  • Author(s): Yasumasa Ikeda, Mizuki Imao, Akiho Satoh, Hiroaki Watanabe, Hirofumi Hamano, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • Journal Title: Journal of Trace Elements in Medicine and Biology Volume: 35 Pages: 66-76
  • DOI: 10.1016/j.jtemb.2016.01.011.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bilirubin exerts pro-angiogenic property through Akt-eNOS-dependent pathway. (2015)
  • Author(s): Yasumasa Ikeda, Hirofumi Hamano, Akiho Satoh, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Ken-ichi Aihara, Koichiro Tsuchiya Toshiaki Tamaki
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 38 Pages: 733-740
  • DOI: 10.1038/hr.2015.74.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A long-term high-fat diet changes iron distribution in the body, increasing iron accumulation specifically in the mouse spleen. (2015)
  • Author(s): Noriko Yamano, Yasumasa Ikeda, Minoru Sakama, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Licht Miyamoto, Shuhei Tomita, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • Journal Title: Journal of Nutritional Science and Vitaminology Volume: 61 Pages: 20-27
  • DOI: 10.3177/jnsv.61.20.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of endothelial dysfunction-induced aortic dissection model and search for a preventive strategy (2016)
  • Author(s): 石澤 有紀、今西 正樹、木平 孝高、宮本 理人、座間味 義人、池田 康将、土屋 浩一郎、玉置 俊晃、石澤 啓介
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 高リン刺激は血管平滑筋細胞においてrho-kinase-cyclophilin A経路を活性化させる (2016)
  • Author(s): 石澤 有紀、石澤 啓介、鍵本 優有、斎藤 尚子、高田 真衣、木平 孝高、今西 正樹、池田 康将、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • Organizer: 第45回 日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: 阿波観光ホテル（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-02-05 – 2016-02-06
• [Presentation] ニトロソニフェジピンは悪性脳卒中易発性高血圧自然発症ラットの 生命予後を改善する (2015)
  • Author(s): 石澤 有紀、石澤 啓介、高田 真衣、田渕 正樹、今西 正樹、木平 孝高、 池田 康将、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • Organizer: 第25回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 東大寺総合文化センター（奈良県奈良市）
  • Year and Date: 2015-12-04
• [Presentation] 血管石灰化シグナルにおけるRhoキナーゼおよびサイクロフィリンAの関与 (2015)
  • Author(s): 石澤 有紀、石澤 啓介、大越 瑞穂、土肥 紗希子、木平 孝高、池田 康将、玉置 俊晃
  • Organizer: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] Novel aortic dissection model by pharmacologically-induced endothelial dysfunction (2015)
  • Author(s): Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa, Hiroki Toya, Yoshitaka Kihira, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • Organizer: ISA2015 7th International Symposium on Atherosclerosis
  • Place of Presentation: アムステルダム（オランダ）
  • Year and Date: 2015-05-23 – 2015-05-26
  • Int'l Joint Research