2014 Fiscal Year Research-status Report
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26860180
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
北村 大志 東北大学, 加齢医学研究所, 教育研究支援者 (20706949)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 酸化ストレス / ストレス防御 / グルタチオン / ホルムアルデヒド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、がん細胞の悪性化や細胞のリプログラミングや増殖における、核内のヒストン脱メチル化反応とNRF2-GSH-FDHシステムによる内因性ホルムアルデヒド解毒反応との機能的連携が果たす役割について明らかにすることである。GSHを介したNRF2とFDHの協調作用を検証するため、マウス繊維芽細胞 (MEF) を樹立したところ、Fdh欠損MEFでは、ホルムアルデヒド濃度が上昇しており、内因性に発生するGSHの代謝が障害されていることが示唆された。そして、Fdh欠損MEFではGSH量が低下し、その半減期が短縮していたことからGSHの消費が亢進していると考えられた。さらに、GSHの低下を反映して、Fdh欠損MEFは酸化ストレスに対して脆弱であった。これは、NRF2の活性化剤であるCDDO-Imの添加により回復した。以上より、FDHが内因性ホルムアルデヒドの代謝を促進すると同時に、細胞内GSH濃度の維持を介して細胞の酸化ストレス防御能を保証しており、その機能が破綻した時にはNRF2による代償機構が働くことが明らかになった。次に、MEFで見いだしたNRF2によるFDH機能欠損の代償機構を個体でも証明するため、Fdh欠損状態においてNRF2が活性化しているFdh::Keap1二重欠損マウスを作成した。これまでの研究から、Fdh欠損マウスではメチオニンコリン欠乏 (MCD) 食がもたらす酸化ストレスによる肝障害の重症化が認められている。Fdh::Keap1二重欠損マウスでは、MCD食がもたらす肝障害がほとんど認められず、酸化ストレス負荷に対して抵抗性を獲得していることがわかった。以上の結果より細胞および個体レベルでFDHとNRF2が協調して酸化ストレスからの防御機構に貢献することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度の研究で、薬剤投与やマウスを用いた遺伝学的な解析を行った結果、NRFとFDHが協調して働くシステムが細胞や個体のレベルで機能していることを証明でき、この成果を論文発表した。また、がん細胞においてもNRF2-GSH-FDHシステムを検証するための実験系の立ち上げに成功し、次年度以降にこの実験系による結果が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
がん細胞におけるNRF2-GSH-FDHシステムの存在を検証するため、まず、がん細胞で活性化されていることがよく報告されているNRF2とその存在量ががん細胞の生存に重要であると言われているGSHに着目した解析を行う。初年度に作製したマウス繊維芽細胞をトランスフォームさせて、癌細胞におけるNRF2などの貢献を詳細に解析する。
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| Causes of Carryover |
初年度は設定していた実験が予想していたより効率よく進み、実験結果が早く得られたことにより、未使用額が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度はがん細胞におけるNRF2を中心とした機能に着目し、がん細胞におけるNRF2を中心とした酸化ストレス応答システムの機能を解析する。この計画と当初の計画をあわせて使用していく予定である。
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[Journal Article] Activation of the NRF2 pathway and its impact on the prognosis of anaplastic glioma patients.2015
Author(s)
Kanamori M, Higa T, Sonoda Y, Murakami S, Dodo M, Kitamura H, Taguchi K, Shibata T, Watanabe M, Suzuki H, Shibahara I, Saito R, Yamashita Y, Kumabe T, Yamamoto M, Motohashi H, Tominaga T.
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Journal Title
Neuro-Oncology
Volume: 17
Pages: 555-565
DOI
Peer Reviewed
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