2015 Fiscal Year Annual Research Report
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26860180
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
北村 大志 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20706949)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | NRF2 / FDH / ホルムアルデヒド / GSH / ヒストン脱メチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、がん細胞の悪性化や細胞のリプログラミングや増殖における、核内のヒストン脱メチル化とNRF2-GSH-FDHシステムによる、内因性ホルムアルデヒド解毒反応との機能的連携が果たす役割について明らかにすることである。本年度は、ヒストン脱メチル化反応のFdhへの依存性の有無を明らかにするため、Fdh欠損マウス繊維芽細胞(Mouse embryonic fibroblast:MEF)においてヒストン脱メチル化酵素LSD1を過剰発現する株を樹立し、メチル化の度合いを比較したが、両者の間で大きな差はなかった。このことから、Fdhの単独欠損はLSD1の機能に大きな影響を及ぼさないことが示唆された。また、がん細胞におけるNRF2-GSH-FDHシステムの検証を行うため、マウス繊維芽細胞(Mouse embryonic fibroblast:MEF)にRasの変異体を発現させてトランスフォームさせたがん細胞を野生型、Nrf2欠損、Keap1 欠損(NRF2活性化)の遺伝子型で樹立した。これらの細胞をヌードマウスへ移植したところ、Keap1欠損型のMEFは野生型より腫瘍形性能が上昇しており、核内NRF2の蓄積が多いこと、またこの細胞にKEAP1を発現させた株では、腫瘍形性能が野生型と同等のレベルまで減少したことと併せて、NRF2に依存して腫瘍形性能を示す細胞の作製に成功したと判断した。KEAP1欠損MEFはGCLCやGCLMなどのグルタチオン合成酵素の発現が野生型に比べて上昇していることから、GSH量が増えているがん細胞であると考えられる。今後、Keap1欠損MEFでヒストン脱メチル化酵素をCRISPR/CAS9システムにより欠損させ、NRF2-GSH-FDHシステムの更なる検証を行って行く予定である。
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[Journal Article] Activation of the NRF2 pathway and its impact on the prognosis of anaplastic glioma patients.2015
Author(s)
Kanamori M, Higa T, Sonoda Y, Murakami S, Dodo M, Kitamura H, Taguchi K, Shibata T, Watanabe M, Suzuki H, Shibahara I, Saito R, Yamashita Y, Kumabe T, Yamamoto M, Motohashi H, Tominaga T.
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Journal Title
Neuro Oncol.
Volume: 17
Pages: 555-565
DOI
Peer Reviewed
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