2014 Fiscal Year Research-status Report
NF-κB活性化における直鎖状ポリユビキチン鎖合成系、分解系の相互作用の解析
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26860188
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
中川 朋子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (90623976)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / NF-kappaB / ユビキチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、直鎖状ポリユビキチン鎖を選択的に生成するLUBACユビキチンリガーゼは種々の刺激依存的にIKK複合体(IKK1、IKK2、NEMOから構成される）のNEMOに直鎖状ポリユビキチン鎖を結合させることで、炎症、細胞の増殖、生存などに関与する転写因子であるNF-κBを活性化させることを見出してきた。さらに昨年、LUBACのサブユニットの1つであるHOIPのN末端領域のPUBドメインで直鎖状ポリユビキチン鎖を選択的に切断する脱ユビキチン化酵素であるOTULIN、CYLDと結合することで、LUBACはNF-κBの機能を負に制御する可能性を見出した。本研究では申請者のオリジナルな発見を踏まえ、直鎖状ポリユビキチン鎖生成系と分解系の協調的な制御機構の役割の解明を進めている。
平成26年度はHOIPのN末端領域はNF-κB活性化を負に制御していることを見出した。残念ながらヨーロッパのグループからOTULINとHOIPのPUBドメインとの結合様式の構造生物学的解析が報告されたので、CYLDとPUBドメインとの結合に関して構造学的解析を進めているが、十分な成果は得られていない。しかし、OTULINのコンディショナルノックアウト(KO)マウスを導入できたので、T細胞、B細胞特異的にOTULINを欠損させることで、直鎖状ポリユビキチン鎖の生成、切断のバランスがリンパ球の機能に果たす役割の解析に着手している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HOIPとCYLDとの結合の構造生物学的解析はやや遅れているが、OTULINコンディショナルKOマウスを研究早期に導入でき、機能解析が可能な状況になりつつあるので研究課題全体としては順調な推移であると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
HOIPとCYLDの構造生物学的解析、OTULINコンディショナルKOマウスを用いたT、Bリンパ球における直鎖状ポリユビキチン鎖の生成、切断のバランスの役割の解析を進める。
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| Causes of Carryover |
OTULINとHOIPの相互作用解析がヨーロッパのグループから報告されたため、その研究課題を中止したため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究早期に導入できたOTULINコンディショナルKOマウスを用いた解析に使用する。
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[Journal Article] Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration.2015
Author(s)
Asano, T., Koike, M., Sakata, S.-I., Takeda, Y., Nakagawa, T., Hatano, T., Ohashi, S., Funayama, M., Yoshimi, K., Asanuma, M., Toyokuni, S., Mochizuki, H., Uchiyama, Y., Hattori, N., and Iwai, K.
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Journal Title
Neurosci. Lett.
Volume: 588
Pages: 29-35
DOI
Peer Reviewed
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