2015 Fiscal Year Annual Research Report
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26860195
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
城村 由和 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40616322)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 老化 / DNA損傷 / 細胞周期 / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、DNA損傷応答における細胞運命の振り分け機構には、G2期チェックポイントの活性化とp53の活性化のタイミングが重要な鍵となると考え、G2期チェックポイントの要であるATR-Chk1経路の活性化とp53の活性化による情報伝達ネットワークについて解析し、今まで不明であったDNA損傷応答における細胞運命決定の分子メカニズムの解明を試みた。
DNA損傷応答制御因子であるClaspin非分解型変異体やTopBP1構成的活性化変異体を正常ヒト線維芽細胞に導入し、通常は細胞老化をほとんど誘導しないような低レベルの放射線照射によるDNA損傷を与えたところ、対照群と比較して細胞老化の誘導が促進されることを見出した。ライブセルイメージングを用いた一細胞レベルでの細胞周期解析、およびChk1の活性化状態の解析から、この老化促進には、Chk1を介したG2期チェックポイントの延長と、それに伴ったG2期でのp53の活性化により誘導される分裂期回避が重要であることを明らかにした。また、その他の低レベルの老化ストレスで処理した場合も対照群と比較して、細胞老化誘導の促進やG2期チェックポイントの延長・分裂期回避が認められた。
一方、DNA損傷修復を促進するSirt6過剰発現細胞やOtub2発現抑制細胞に、中程度に細胞老化を起こすようなDNA損傷を与えたところ、対照群と比較して細胞老化の誘導が抑制されることを見出した。このとき、ライブセルイメージングを用いた一細胞レベルでの細胞周期解析、およびChk1の活性化状態の解析を行った結果、同程度の損傷を与えた対照群と比較して、G2期チェックポイントが短縮し、分裂期回避を起こす細胞の割合が減少することが分かった。
本研究により、DNA損傷において、Chk1を介したG2期チェックポイントの持続時間が細胞老化への運命決定を制御することが明らかになった。
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[Journal Article] SCFfbxo22-KDM4A targets methylated p53 for degradation and regulates senescence2016
Author(s)
Johmura Y, Sun J, Kitagawa K, Nakanishi K, Kuno T, Naiki-Ito A, Sawada Y, Miyamoto Y, Okabe A, Aburatani H, Li S, Miyoshi I, Takahashi S, Kitagawa M, and Nakanishi M
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Journal Title
Nature communications
Volume: 7
Pages: 1-12
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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