2015 Fiscal Year Annual Research Report
TGFβシグナルの亢進は脳小血管病を引き起こすか？
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26860208
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
加藤 泰介 新潟大学, 脳研究所, 特別研究員 (30598496)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | TGFβシグナル / 脳小血管病 / CARASIL / HTRA1 / 細胞外マトリクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、TGFβシグナルの亢進が、脳小血管病態を引き起こすか否かを明らかにすることである。申請者の研究室が遺伝性脳小血管病: CARASILの原因遺伝子としてプロテアーゼであるHTRA1を発見し、HTRA1の基質であるTGFβがCARASIL患者脳血管に蓄積を認めたことから、TGFβが本症の、ひいては、孤発性脳小血管病の病態背景に存在する可能性が飛躍的に高まっている。申請者は、TGFβシグナルが脳小血管病病態発症に関与することを直接的に明らかにするために、TGFβ1過剰発現マウスの脳小血管の変化を構造学的に解析した。その結果、TGFβ1過剰発現マウスの脳小血管は脳小血管病患者に類似した血管壁の薄化、血管内腔の拡大所見を示した。さらに血管平滑筋細胞の免疫染色による解析の結果、TGFβ1の過剰シグナルによって血管平滑筋細胞の脱落、委縮を呈することが明らかとなった。
生理的な内在性HTRA1喪失時に起こるTGFβシグナル動態への影響を検討するために、HTRA1欠損マウス脳小血管サンプルを用いた半定量的な質量分析解析を行った。その結果、HTRA1喪失によって、マウス脳小血管にはfibronectin, TINAGL1といった細胞外マトリクスの増加が指摘された。注目すべき点は、同時にHTRA1欠損マウス脳小血管にはTGFβ1と結合し、細胞外マトリクスに係留させるLTBPの上昇が示された。これらの分子の上昇はイッムノブロッティング並びに免疫染色学的に再現性が得られた。さらに、HTRA1の脳小血管でLTBPが蓄積を認めた部位にはTGFβ1の蓄積を同時に認められた。これらの結果は、HTRA1喪失化に、脳小血管でTGFβ1シグナルが亢進する分子メカニズムを、初めて明らかとしただけでなく、TGFβ1シグナルの亢進が実際に生体内で脳小血管病類似の症状を惹起することを証明した。
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