2014 Fiscal Year Research-status Report
プロテアソームとオートファジーのクロストークとその破綻による凝集体形成機構の解明
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26860224
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
蔭山 俊 新潟大学, 医歯学系, 助教 (30624225)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | オートファジー / ユビキチン-プロテアソームシステム / p62 / Atg7 / psmc1 / Nrf2 / 凝集体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、1) UPSないしはオートファジー減弱時の病態発症機構、2) 分解系の破綻による凝集体の形成および分解機構、3) UPSとオートファジーの相互作用の解明を計画している。平成26年度ではこれらの大部分の解析を終了し、すでに論文として発表した。具体的には、肝実質細胞特異的にプロテアソーム機能を減弱させたマウスは、ユビキチンおよびSqstm1/p62陽性のタンパク質凝集体形成を伴った肝障害を呈した。それら凝集体は選択的にオートファジーにより排除されており、プロテアソーム減弱マウス肝細胞においてAtg7を同時欠損させると、肝障害は劇的に増悪した。対照的に、Sqstm1/p62を欠損させた場合には、凝集体の形成は著しく抑制されるものの、肝障害の悪化は認められなかった。さらに、プロテアソーム変異マウス肝臓においてSqstm1/p62はS351がリン酸化されており、Nrf2の活性化が確認された。Nrf2の同時欠損は、肝臓プロテアソーム変異マウスの病態を著しく悪化させたことから、選択的オートファジー発動時のNrf2活性が生体防御に働くことを初めて明らかにした。本研究におけるin vivoの結果は、細胞はタンパク質恒常性の破綻に応答した複数の細胞防御機構を発揮できることを意味する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成26年度、平成27年度により遂行する予定であった研究内容の大部分を終了させ、すでに論文報告した。また、本計画の一つであったUPSおよびオートファジー障害時に形成される凝集体に蓄積するユビキチン鎖種の同定については、共同著者として別の論文にて発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究目標は概ね達成されたが、平成26年度の結果より明らかになった凝集体に対するオートファジー（Aggrephagy）の誘導の分子機構は未だ不明である。この課題を解決するため、今後マウスならびに細胞の系を用いてUPS障害時のオートファジー誘導機構を解析していく予定である。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] The unexpected role of polyubiquitin chains in the formation of fibrillar aggregates2015
Author(s)
Daichi Morimoto, Erik Walinda,Harumi Fukada, Yu-Shin Sou, Shun Kageyama,Masaru Hoshino,Takashi Fujii,Hikaru Tsuchiya,Yasushi Saeki,Kyohei Arita,Mariko Ariyoshi, Hidehito Tochio, Kazuhiro Iwai, Keiichi Namba, Masaaki Komatsu, Keiji Tanaka, and Masahiro Shirakawa
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 6
Pages: 1-10
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Structural determinants in GABARAP required for the selective binding and recruitment of ALFY to LC3B positive structures.2014
Author(s)
Alf Hakon Lystad, Yoshinobu Ichimura, Kenji Takagi, Yinjie Yang, Serhiy Pankiv, Yumi Kanegae, Shun Kageyama, Mariko Suzuki, Izumu Saito, Tsunehiro Mizushima, Masaaki Komatsu, and Anne Simonsen
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Journal Title
EMBO reports
Volume: 15
Pages: 557-565
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Proteasome Dysfunction Activates Autophagy and the Keap1–Nrf2 Pathway Shun2014
Author(s)
Shun Kageyama, Yu-shin Sou, Takefumi Uemura, Satoshi Kametaka, Tetsuya Saito, Ryosuke Ishimura, Tsuguka Kouno, Lynn Bedford, R. John Maye, Myung-Shik Lee, Masayuki Yamamoto, Satoshi Waguri, Keiji Tanaka, and Masaaki Komatsu
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Journal Title
The Journal of Biological Chemistry
Volume: 289
Pages: 24944-24955
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Proteasome dysfunction activates autophagy and the Keap1-Nrf2 system2014
Author(s)
Shun Kageyama, Yu-shin Sou, Takefumi Uemura, Satoshi Kametaka, Tetsuya Saito, Ryosuke Ishimura, Tsuguka Kouno, Lynn Bedford, R. John Maye, Myung-Shik Lee, Masayuki Yamamoto, Satoshi Waguri, Keiji Tanaka, and Masaaki Komatsu
Organizer
第8回オートファジー研究会・第2回新学術「オートファジー」班会議
Place of Presentation
シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ
Year and Date
2014-11-10 – 2014-11-10
