2016 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of cancer therapeutic resistance via Rho-mediated epithelial-mesenchymal transition
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26860244
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
河田 浩敏 自治医科大学, 医学部, 講師 (70406099)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 上皮間葉転換 / 細胞老化 / SASP / 抗酸化反応 / 前立腺癌 / 乳癌 / 治療抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年本邦において増加傾向にある前立腺癌や乳癌には、性ホルモン反応性を示すものがあり内分泌療法が一つの治療法として確立している。しかし、治療後の再発が問題となっており、癌細胞が治療に抵抗性して生存するためのメカニズムの解明が重要である。
内分泌療法が実施された前立腺癌症例や化学療法が実施された乳癌症例において、治療後に残存した癌細胞にはRho活性化とともに上皮間葉転換(epithelial-mesenchymal transition;EMT)様変化を来していることを関連分子の免疫組織化学的検討により確認した。しかし、発生の段階で観察されるEMT関連分子はむしろ減弱傾向を示し、それとは異なる別の経路の関与が示唆された。加えて、性ホルモン反応性癌細胞では性ホルモン除去により細胞老化が誘導されており、IL-6やIL-8等のsenescence associated secretory phenotype(SASP)マーカー、NRF2やNQO1等の抗酸化反応関連因子の発現増強が認められることを、in vitroの解析や臨床材料を用いた免疫組織化学的解析により確認した。さらに、去勢マウスモデルを用いた検討でも、前立腺や乳腺といった性ホルモン反応性臓器において同様に細胞老化や抗酸化反応が一部誘導されていることを確認した。一方、性ホルモン除去による性ホルモン反応性癌細胞の細胞老化が、TGFβやactivinを添加することにより抑制されること、逆に性ホルモン不応性癌細胞にTGFβ阻害薬を添加すると細胞老化が誘導されるとともにRho活性化レベルも低下することを確認した。このことから、Rho活性化を介したEMT様変化や性ホルモン除去による細胞老化に、TGFβシグナルの関与が示唆される。
治療後の癌細胞の生存状態の解析から、癌の治療抵抗性の機序が徐々に明らかになりつつある。
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