2016 Fiscal Year Research-status Report
創薬を指向した新規バイオフィルム形成阻害物質の作用機序研究
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26860294
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
奥田 賢一 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (70624245)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | バイオフィルム / 黄色ブドウ球菌 / 感染症 / 化合物スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
各種医療用デバイスの表面にバイオフィルムが形成されると、局所感染はもとより、持続的に排菌が起こることで全身性の感染症へと進行する危険性が高い。また、バイオフィルムを形成した細菌は抗菌薬や生体防御機構に対して高い耐性を示すため難治性となる。バイオフィルム感染症は患者へ多大な負担を与えるだけでなく、治療期間の延長や医療費の増大にもつながる問題であり、根本的な治療法・予防法の開発が急務である。黄色ブドウ球菌はカテーテルや人工関節などの医療用デバイスの表面にバイオフィルムを形成し、難治性のバイオフィルム感染症の原因となる。申請者はこれまでに、黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成を阻害する低分子化合物ABC-JK1を取得している。ABC-JK1によるバイオフィルム形成阻害機序の解明を目指し、平成27年度は以下の内容に関して研究を行った。
①アミノグリコシド感受性と呼吸活性に与える影響：昨年度までにABC-JK1存在下ではアミノグリコシド系抗菌薬に対する黄色ブドウ球菌の感受性が向上することを見出した。アミノグリコシドはプロトン駆動力に依存して細胞に取り込まれることが知られている。リアルタイムPCRにより遺伝子発現量を解析した結果、ABC-JK1は黄色ブドウ球菌のシトクロムaa3型酸化酵素であるqox遺伝子の転写を誘導することが示され、ABC-JK1は黄色ブドウ球菌の酸素呼吸を亢進させることが示唆された。
②細胞構造に与える影響：透過電子顕微鏡観察により、ABC-JK1の存在下では細胞壁の肥厚化が誘導されることが明らかとなった。細胞壁の基質であるUDP-GlcNAcは細胞外多糖の合成にも使用される。よって、ABC-JK1存在下で観察される細胞外多糖の産生量の低下は、細胞壁合成の亢進による基質不足に起因するものと推察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度までに得られた知見をもとに、ABC-JK1が黄色ブドウ球菌の表現型に与える効果をさらに詳細に解析した結果、酸素呼吸や細胞壁合成に影響を及ぼすことを明らかにすることができた。特に、酸素呼吸の亢進はバイオフィルム形成阻害活性を発揮する上で重要であることを示すデータを得ており、当初の計画に沿って作用機序の一端を明らかにすることができたといえる。今後は、作用機序をさらに詳細に明らかにするとともに、ABC-JK1の安全性評価試験を行う必要がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
ABC-JK1の作用機序をより詳細に明らかにするため、取得している推定標的分子を精製し、各種の生化学的試験を行いバイオフィルム形成への関与を評価する。また、培養細胞や感染モデルを用いてABC-JK1の安全性評価を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
消耗品費や委託費の使用額が当初の計画より低額となったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
消耗品費として使用するほか、関連分野における最新の研究動向の調査や研究成果を広く発信する目的で、国際・国内学会旅費や論文投稿料としても使用する計画である。
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Research Products
(2 results)
