2015 Fiscal Year Annual Research Report
感染時および自己免疫疾患におけるArid5aの生理学的機能の詳細な解明
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26860328
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
増田 和哉 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門助教 (70722544)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | RNA結合タンパク質 / 転写後調節 / IL-6 mRNA / STAT分子 / Th17細胞 / Arid5a / Regnase-1 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題により、これまでに知られていないArid5a分子によるT細胞過剰活性化機構を明らかにした。我々の以前の報告により、Arid5aは、mRNAを安定化するRNA結合タンパク質として機能する。本実験により、T細胞におけるArid5a分子は、そのサブセットの1つであるTh17細胞により特異的に誘導され、Th1、Th2およびregulatory T細胞において発現上昇は認められなかった。IL-6依存的に誘導されたArid5aが、Stat3 mRNAの安定化に寄与することで、Th17細胞の分化を促進することを明らかにした。Arid5aは、Stat3 mRNAの3’末端非翻訳領域に結合し、RNAを分解するRegnase-1と競合することで安定化することを明らかにした。T細胞においてSTAT分子は、その分化の運命決定に寄与することが知られているが、Arid5a分子の機能を欠損するとSTAT3活性の減少に伴い、相対的にSTAT1分子の活性化が誘導された。結果として、Th17細胞の分化が阻害されるだけでなく、抑制性のT細胞へと変化した。Arid5aを欠損したT細胞をTh17細胞分化条件で培養し、T細胞およびB細胞を欠損したマウスに誘導しても、自己免疫性脳脊髄炎がWTと比べて緩和された。このように、T細胞におけるArid5a分子は、STAT3分子の活性化に寄与し、炎症性のTh17細胞を促進することが分かった。さらには、インフルエンザにおけるIL-6の過剰産生による肺障害の原因因子としてArid5aが機能しているかどうかPR8株を用いた感染実験を行った。結果としてArid5a欠損マウスは感染するものの、炎症性サイトカインの減少等により致死率が改善された(現在進行中)。
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[Journal Article] Arid5a regulates naive CD4+ T cell fate through selective stabilization of Stat3 mRNA2016
Author(s)
Masuda K, Ripley B, Nyati KK, Dubey PK, Zaman MM, Hanieh H, Higa M, Yamashita K, Standley DM, Mashima T, Katahira M, Okamoto T, Matsuura Y, Takeuchi O, Kishimoto T.
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Journal Title
Journal of Experimental Medicine
Volume: 213
Pages: 605-619
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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