2015 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン抵抗性発症における腸管マクロファージFoxo1の機能的解析
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26860338
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
川野 義長 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80571463)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | インスリン抵抗性 / 腸管免疫 / 慢性炎症 / 高脂肪食 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当該研究者は、高脂肪食負荷に伴い大腸マクロファージによる慢性炎症が生じる事に着目し、インスリン抵抗性発症における役割を明らかにすることを目的に、鍵分子としてマクロファージ誘導ケモカインCcl2, 受容体Ccr2、転写因子Foxo1に着目し解析を行った。
研究計画として、腸管マクロファージを質的・量的に変化させる腸管上皮特異的タモキシフェン誘導型Ccl2欠損マウス、マクロファージ特異的Ccr2欠損マウス、マクロファージ特異的Foxo1活性化マウスを作製した。腸管上皮でCcl2を欠損すると、マクロファージFoxo1の下流遺伝子Ccr2陽性の腸管マクロファージ浸潤が抑制され、バリアタンパクClaudin-1の発現が上昇し、endotoxemiaが是正され、インスリン感受性と耐糖能が改善した。以上より高脂肪食負荷に伴う腸管上皮Ccl2-マクロファージCcr2を介した大腸へのマクロファージ浸潤を抑制する事で、インスリン感受性が改善する事が示唆された。Foxo1活性化モデルのマクロファージ特異的PDK1欠損マウスは通常食下でコントロールと比較して、体重に差はないが耐糖能が有意に悪化した。しかし腸管炎症を示唆する腸管の長さの差は認めず、大腸においてマクロファージ関連遺伝子F4/80, CD68, TNFa, IL1b, Ccr2に関して有意な変化は認めず、腸管においてはマクロファージPDK1欠損によるFoxo1の活性化では、腸炎は惹起しない事が示唆された。一方、T細胞特異的Foxo1-/-Foxo3-/+マウスは高脂肪食負荷下でコントロールと比較し、体重が有意に低下し、耐糖能・インスリン感受性が有意に改善し、パイエル板においてIL4,13の発現が増加しており、腸管T細胞Foxo1/3の活性調節により、腸管免疫に影響を与え、全身の糖代謝を改善させる可能性が示唆され、今後検討を進めていく
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Research Products
(6 results)
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[Presentation] Colonic Proinflammatory Macrophage-Ccl2 Axis Regulates Metabolic Homeostasis through IL18 from Inflammasome2016
Author(s)
○Kawano Y, Watanabe N, Kikuchi T, Tateya S, Tamori Y, Kaneko M, Abe T, Onodera M, Nakae J, Itoh H.
Organizer
Ameriacan Diabetes Association, NEW ORLEANS
Place of Presentation
NEW ORLEANS(USA)
Year and Date
2016-06-12
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