2014 Fiscal Year Research-status Report
サイトカイン・ケモカインネットワークを軸とした新規薬物依存制御機構の解明
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26860357
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
雑賀 史浩 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (10644099)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 薬理学 / 脳・神経 / 前頭前皮質 / 神経炎症 / ケモカイン / ドパミン / 腹側被蓋野 / メタンフェタミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
サイトカインやケモカインネットワークを介した神経炎症は薬物依存形成の根底において重要な役割を果たしている。依存性薬物による中枢神経炎症性メディエーターの発現と、炎症性メディエーターが精神的依存形成に及ぼす影響について考察することを本年の目的とした。
メタンフェタミン精神的依存形成モデルを用いて、生化学的、組織化学的および行動薬理学的手法により各種解析を行った。精神的依存形成に対する行動薬理学的評価法としては、条件付け場所嗜好性 (Conditioned Place Preference; CPP)試験を用いた。
メタンフェタミン全身投与後におけるマウス前頭前皮質をDNAマイクロアレイ法や定量的PCR解析で評価したところ、ケモカインCCL2、CCL7の顕著な発現増加を認めた。またそれらのケモカインの発現は、神経マーカーであるNeuNと一致していることを免疫組織化学染色法にて確認した。CPP試験において認められたメタンフェタミン精神的依存形成は、CCL2、CCL7の共通の受容体であるCCR2の受容体拮抗薬を併用することによって抑制された。また、CCL7はCCR2以外にもCCR1、CCR3といった受容体にも作用すると言われており、これらに対するそれぞれの拮抗薬併用投与もまた同様にメタンフェタミン精神的依存を減弱させた。脳内報酬系の一部である前頭前皮質や側坐核にドパミン神経を投射している腹側被蓋野において、メタンフェタミンによるリン酸化TH Ser40の増加すなわちドパミン生合成亢進を認め、この増加はCCR2拮抗薬を前処置することで抑制された。
本年度においては、依存性薬物であるメタンフェタミンがケモカインの発現を増加させ、このケモカインが薬物依存形成において重要な役割を果たしていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
期間における目標は、薬物依存形成基盤における炎症性メディエーターの関与を明らかにすることであった。初年度は依存性薬物により発現する因子についての解析を主にしていた。前述の通り、CCL7などの顕著な発現を明らかにし、また行動実験の結果からもこれらの炎症性因子が薬物依存形成に関与するのではないかという仮説を支持する知見が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の推進方策
今後は、これらのケモカインのリコンビナントタンパク質を用い、脳への直接投与におけるドパミン神経の反応やメタンフェタミンによるケモカイン発現シグナル経路について検討していく予定である。ケモカインsiRNAの脳内マイクロインジェクション投与におけるメタンフェタミン精神的依存形成に及ぼす影響を観察する。さらにこれらと並行して他の依存性薬物であるコカインやモルヒネなどによっても同様の現象が起こるかどうかの検討もしていく。
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| Causes of Carryover |
試薬購入するには残額が少なく、翌年度分と合わせて必要とする試薬購入費などにあてたかったため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
試薬や動物購入費にあて、さらなる成果が得られるようにする
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