2015 Fiscal Year Research-status Report

サイトカイン・ケモカインネットワークを軸とした新規薬物依存制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number	26860357
Research Institution	Wakayama Medical University
Principal Investigator	雑賀史浩和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (10644099)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords	メタンフェタミン / 依存 / ケモカイン / ドパミン受容体 / 前頭前皮質
Outline of Annual Research Achievements	メタンフェタミン全身投与により、マウス前頭前皮質において投与初期にケモカインCCL2・CCL7が顕著に発現増加するということは、昨年度に報告している。本年度の研究では、生化学的・組織化学的実験手法により、これらのケモカインの発現増加がドパミンD1受容体を介したものであることを明らかにした。メタンフェタミンはドパミントランスポーターを阻害することによりドパミン作動性神経終末のシナプス間隙においてドパミン濃度を上昇させる。ドパミンD1またはD2受容体拮抗薬をメタンフェタミン投与前に処置すると、前頭前皮質におけるケモカインの発現はドパミンD1受容体拮抗薬によってのみ減弱することをPCRにより認めた。またこれは免疫組織化学による解析によっても同様の結果が認められた。またドパミンD1およびD2受容体作動薬をそれぞれマウスに全身投与すると、D1受容体作動薬の投与を行ったマウスの前頭前皮質において、メタンフェタミン投与同様のケモカインの顕著な発現増加を認めた。しかしD2受容体作動薬の投与を行ったマウスではケモカインの発現に変化は認めなかった。前頭前皮質でのメタンフェタミンやドパミン受容体作動薬・拮抗薬の影響は確認を行っているが、脳内報酬系に関与する他の部位においては十分検討を行なえていないため、側坐核などについてもケモカイン発現の評価を行うとともに、培養細胞実験を追加し、ケモカインとドパミンとの関連について今後検討する。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason メタンフェタミンによる前頭前皮質のケモカイン発現において、作動薬・拮抗薬を用いた実験によりドパミン受容体を介した機構が重要であることを示唆するデータが得られた。
Strategy for Future Research Activity	メタンフェタミン以外の依存性薬物による精神的依存形成へのサイトカイン・ケモカインシグナルなどの影響を検討する。依存性薬物によるMAPKやJAK-STAT経路への影響をウエスタンブロットにより確認し、シグナル増強が確認されたものについては阻害薬を用い、それらのシグナルが依存性薬物による精神的依存形成機構へ及ぼす影響について行動薬理学実験等で検討する。
Causes of Carryover	本年度は当該研究以外の業務多忙のため、全て使用することはせず、次年度に当該研究に充てる時間が十分確保できるため、繰越すこととした。
Expenditure Plan for Carryover Budget	本年度行う予定にしていた、生化学実験のための抗体等の購入費にあて、本年度得られた成果のさらなる上流のシグナル発現について調査し、依存への関連性を行動実験等にて検討する。