2014 Fiscal Year Research-status Report
消化器がんにおけるDNA脱メチル化酵素TET1の役割の検討～がんの発生と進展～
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26860494
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
工藤 洋太郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90608358)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | TET1 / 消化器がん / DNA脱メチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TETファミリータンパクによるメチル化シトシンからヒドロキシメチル化シトシン(5-hmC)への変換反応が報告（Tahiliani M. Science 2009, Ito S. Nature 2010）されてから、DNAの能動的脱メチル化経路が明らかとなった。我々は消化器がんを含む固形がんにおけるDNA脱メチル化経路の意義を明らかとすることを目的として、まずは脱メチル化反応の中間体でもある5-hmCが多くのヒト悪性腫瘍で減少することを明らかにして、報告したが(Kudo Y. Cancer Sci 2012、若手B課題番号24790682)、TET自体の悪性腫瘍における役割は依然として不明であった。不活性型遺伝子変異の報告がなされたTET2は血液腫瘍においてがん抑制遺伝子として知見が得られてきたが、消化器がんを含む固形腫瘍におけるTETの役割についての報告は少ない。今回我々は大腸がんを中心に消化器がんにおけるTET1の役割を検討し、まずはがん組織におけるTET1の発現量と臨床学的特徴との関係を検討した。複数のオープンアクセスな遺伝子発現マイクロアレイデータ解析の結果、TET1高発現大腸がん症例は予後不良で病期進行と関連性があるとの知見を得た。またノックダウン細胞株をもちいた検討により、TET1の抑制でがん細胞の増殖抑制、転移・浸潤能抑制、分裂異常が生じることを見出し、TET1が治療標的候補となる可能性が示唆された。網羅的な遺伝子発現マイクロアレイ解析、ゲノムワイドなDNAメチル化/ヒドロキシメチル化解析、ならびにクロマチン免疫沈降法によりTET1は有糸分裂関連遺伝子のエンハンサー領域に結合し、転写活性に関連するCpG-shore/shelf領域のDNAメチル化状態を制御していることがわかった。これらの成果については複数の学会にて報告しており、学術論文としても現在投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TET1の消化器がんにおいて果たす機能の一部を明らかとできている。TET1ががんの治療標的となりうる知見も得られ、結果についても学会で報告でき、学術論文についても投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
in vivoモデルなどをもちいたより臨床に則したTET1阻害による抗腫瘍効果の検討を進めたい。
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[Presentation] TET1 regulates proper mitotic process in cancer cell.2015
Author(s)
Yotaro Kudo, Keisuke Tateishi, Genta Nagae, Takuma Nakatsuka, Keisuke Yamamoto, Yoshinari Asaoka, Yasuo Tanaka, Tsuneo Ikenoue, Kiyokazu Shirai, Masato Yonezawa, Motoaki Seki, Hiroyuki Aburatani, Kazuhiko Koike
Organizer
The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
Year and Date
2015-09-25 – 2015-09-27
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[Presentation] 消化器癌におけるDNA脱メチル化酵素TET1の役割の検討2015
Author(s)
工藤洋太郎, 立石敬介, 永江玄太, 山本恵介, 中塚拓馬, 浅岡良成, 田中康雄, 池上恒雄, 白井聖一, 関元昭, 米沢理人, 油谷浩幸, 小池和彦
Organizer
第101回日本消化器病学会総会
Place of Presentation
仙台国際センター（宮城県仙台市）
Year and Date
2015-04-23 – 2015-04-25
