2016 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of a new liver regeneration therapy by suppression of NOTCH1
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26860523
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
北出 光輝 奈良県立医科大学, 医学部, 学内講師 (40526795)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | NOTCH1 / 肝再生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Interprotein社と共同研究の下、NOTCH1選択的阻害低分子化合物（以下N1 inhibitor）を同社から得た。N1 inhibitorをマウスDDC誘発肝障害モデルに投与した。対照群としてγsecretase inhibitor (以下DAPT)を投与した。N1 inhibitorはDDC投与マウスにおいて著明に肝重量、体重を増加させるとともに血清Albなどの肝機能を改善させた一方、pan-NOTCH inhibitorであるDAPTではこのような作用は認められなかった。N1 inhibitorを投与したマウス肝では肝細胞のproliferationが改善され、また肝前駆細胞（HPC)からの肝細胞分化効率が顕著に増加していた。このため当初のworking hypothesis通り、NOTCH1阻害によってHPCの分化運命が肝細胞に向き、この結果より効率的な肝再生を得たことが明らかになった。また、DAPT等既存NOTCH阻害剤によるpan-NOTCH阻害が肝再生効果を有しなかったこと、およびin vitroで肝細胞に対するproliferation抑制作用を示した一方、N1 inhibitorではこのような作用を有しなかったことから、pan NOTCH阻害は肝にとって有害である一方、NOTCH1の選択的阻害はこういった有害事象を呈することなく安全に使用可能であることが示唆された。今後N1 inhibitorを用いた新規肝再生治療へのさらなる展開が期待できる結果が得られた。これらの結果は将来論文発表を予定している。
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