2015 Fiscal Year Research-status Report
血管障害後の新生内膜肥厚形成におけるマクロファージ由来のヒアルロン酸の重要性
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26860550
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
嘉嶋 勇一郎 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (70545722)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ヒアルロン酸 / マクロファージ / 新生内膜肥厚 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、マクロファージ由来のヒアルロン酸が血管傷害後の新生内膜肥厚を増強させるメカニズムを解明を目的としており、Cre-mediated activationにより、マクロファージ特異的にHAS2（ヒアルロン酸合成酵素）を強制発現させ、マクロファージ特異的にヒアルロン酸を過剰発現させるモデルを作成し、血管傷害後の新生内膜肥厚について検討を行った。このマクロファージのヒアルロン酸過剰産生マウスは、コントロール・マウスに比して、wire-mediated injury modelによる血管傷害モデルを作成すると、新生内膜肥厚は著明に増強されることを確認した。また、マウス大腿動脈にcuff-mediated injury model による血管障害モデルを作成したところ、同様にHAS2 conditional transgenic mice とCreLys mice をコントロールとし、マクロファージ特異的にヒアルロン酸を過剰発現させたHAS2/CreLys mice における新生内膜肥厚の程度は増強していた。HAS によるヒアルロン酸合成を特異的に阻害することができる4-methylumbelliferone を経口投与することで、ヒアルロン酸をノックダウンさせ、血管傷害後の新生内膜肥厚の程度を検討したところ、有意に新生内膜肥厚の程度を抑制できた。
マウス腹腔マクロファージを採取し、マクロファージ特異的にヒアルロン酸を過剰発現させたHAS2/CreLys からのマクロファージを、交配前のHAS2、CreLys から通常のマクロファージをそれぞれのマウスから採取し、マクロファージの性質の差異について検討したところ、ヒアルロン酸はマクロファージの遊走能とサイトカイン産生能の増強させたが、ヒアルロン酸はマクロファージの細胞表面にあるCD44を介して、それらの作用を発現させていた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた、in vivoでの検討およびin vitroの検討は、概ね計画通りに進行させることができた。in vivoでの検討は、マクロファージにヒアルロン酸を強制発現させると、血管傷害後の新生内膜肥厚が増強すること、また、4-MUにてヒアルロン酸合成能を低下させると、血管傷害後の新生内膜肥厚の程度は軽減した。in vitroの検討で、そのメカニズムについて検討を行ったが、ヒアルロン酸は、マクロファージのサイトカイン産生能と遊走能を増強させていたが、当初の目的であるシグナル伝達機構について、CD44を介することが明確に示すことができた。
以上より、当初の計画していた検討事項をね達成することができており、進捗状況としては順調であったものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初計画していた事項についての検討を概ね終了できており、今後はその成果について学会発表および論文報告をする段階となっている。速やかに成果をまとめ、報告できるよう準備を行っているところである。
ヒアルロン酸の動脈硬化や冠動脈形成術後ステント再狭窄の進展に関与するメカニズムの解明は、ヒアルロン酸の過剰産生や、異常なヒアルロン酸合成を正常化することで、動脈硬化の進展を阻止することを可能とすると考えられる。したがって、ヒアルロン酸糖鎖合成を作用点とした抗動脈硬化治療薬、ステント再狭窄予防法を開発できる可能性が考えられる。今後はさらに、ヒアルロン酸が血管内皮細胞に与える影響や、心筋梗塞モデルにおけるヒアルロン酸の関与についての検討を計画している。
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| Causes of Carryover |
今までの研究室備品で研究遂行でき、新規購入分は当初計画よりも安価で研究が遂行できたため、次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額と平成28年度請求額は研究成果の国内、海外発表に関する旅費、論文の校正費用、データ解析用のキットの購入にあてる。
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[Journal Article] Assessment of lipophilic vs. hydrophilic statin therapy in acute myocardial infarction – ALPS-AMI study.2015
Author(s)
Izawa A, Kashima Y, Miura T, Ebisawa S, Kitabayashi H, Yamamoto H, Sakurai S, Kagoshima M, Tomita T, Miyashita Y, Koyama J, Ikeda U; ALPS-AMI Investigators.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 63
Pages: 161-168
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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