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2014 Fiscal Year Research-status Report

TGF-β1誘導性分子Hic-5を標的とした大動脈瘤の治療へ向けた基礎研究

Research Project

Project/Area Number 26860588
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

雷 小峰  昭和大学, 医学部, 助教 (00595069)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords大動脈瘤 / マルファン症候群 / Hic-5
Outline of Annual Research Achievements

本年度は(1)Hic-5欠損マルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+), Hic-5-/-)が完成し、さらに(2)表現型の解析に着手した。
(1)Hic-5欠損マルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+), Hic-5-/-)の作製
マルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+)とHic-5欠損マウスを交配することで、Hic-5欠損マルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+), Hic-5-/-)を得た。
(2)マルファン症候群マウスにおける胸部大動脈瘤形成の検討
52週齢のマルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+), Hic-5+/+)及びHic-5欠損したマルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+), Hic-5-/-)の胸部大動脈瘤を比較したところ、Hic-5欠損により胸部大動脈瘤(大動脈基部、上行弓部)の顕著な拡張が認められた。組織学的に解析したところ、マルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+), Hic-5+/+)と比べてHic-5欠損マルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+), Hic-5-/-)では顕著な弾性線維の破壊が観察された。しかし病変組織へ浸潤してきた炎症細胞の数に変化は見られなかった。興味深いことに、表現型と真逆でHic-5欠損により弾性線維を破壊するMMP2発現が抑制されていた。この結果は過去に報告(Lei XF et al.J Am Heart Assoc.2014) した結果と一致している。その一方で、組織修復に関わっているコラーゲンの産生がHic-5欠損マルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+), Hic-5-/-)で明らかに減少していることを見出した 。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成26年度はおおむねに計画通りに進んでおり、Hic-5欠損マルファン症候群マウス(Fbn1(C1039G/+), Hic-5-/-)の作製が完成、およびこのマウスの表現型に関して臓器・組織レベルでの解析に着手した。現在マルファン症候群大動脈瘤発症メカニズムに関する細胞生物学、分子生物学的解析を行っている。

Strategy for Future Research Activity

1)細胞レベルでの細胞生物学的、分子生物学的解析
これまでのHic-5と動脈瘤の解析から、病因細胞は平滑筋細胞である可能性が非常に高い。そこでマウスより分離した初代培養細胞血管平滑筋細胞を用いて、個体、組織レベルで見られた変化に関して、細胞レベルでの検証を行う(MMP活性、コラーゲン発現量等)。さらにその分子機構について、これまでの知見に基づき核での機能および細胞内シグナル経路を介したメカニズムの両方を想定に入れ実験を行う。
(2)Hic-5は直接核内へ移行し遺伝子発現を誘導することが報告されている。遺伝子発現解析アレイを用いて、網羅的にHic-5が働きかけている応答遺伝子を同定する。網羅的解析結果の中から変化の大きい新規分子を選択することで、Hic-5のより直接的、かつ新規のターゲット分子の解析が可能になる。

  • Research Products

    (7 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Role of Hic-5 in the formation of microvilli-like structures and the monocyte-endothelial interaction that accelerates atherosclerosis.2015

    • Author(s)
      Arita-Okubo S, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Fu WG, Ohnishi K, Takeya M, Miyauchi A, Honda H, Itabe H, Miyazaki T, Miyazaki A.
    • Journal Title

      Cardiovasc Res.

      Volume: 105(3) Pages: 361-371

    • DOI

      doi: 10.1093/cvr/cvv003.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Calpastatin counteracts pathological angiogenesis by inhibiting suppressor of cytokine signaling 3 degradation in vascular endothelial cells.2015

    • Author(s)
      Miyazaki T, Taketomi Y, Saito Y, Hosono T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Arata S, Takahashi H, Murakami M, Miyazaki A.
    • Journal Title

      Circ Res.

      Volume: 116(7) Pages: 1170-1181

    • DOI

      doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305363.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] NADPH oxidase deficiency exacerbates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice.2014

    • Author(s)
      Kigawa Y, Miyazaki T, Lei XF, Nakamachi T, Oguchi T, Kim-Kaneyama JR, Taniyama M, Tsunawaki S, Shioda S, Miyazaki A.
    • Journal Title

      Arterioscler Thromb Vasc Biol.

      Volume: 34(11) Pages: 2413-2420

    • DOI

      doi: 10.1161/ATVBAHA.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ACAT1-associated Late Endosomes/Lysosomes Significantly Improve Impaired Intracellular Cholesterol Metabolism and the Survival of Niemann-Pick Type C Mice.2014

    • Author(s)
      Kamikawa M, Lei XF, Fujiwara Y, Nishitsuji K, Mizuta H, Takeya M, Sakashita N.
    • Journal Title

      Acta Histochem Cytochem.

      Volume: 47(2) Pages: 35-43

    • DOI

      doi: 10.1267/ahc.13033.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of ACAT1-positive late endosomes in macrophages: cholesterol metabolism and therapeutic applications for Niemann-Pick disease type C.2014

    • Author(s)
      Sakashita N, Lei XF, Kamikawa M, Nishitsuji K.
    • Journal Title

      J Med Invest. 2014;61(3-4):270-7.

      Volume: 61(3-4) Pages: 270-277

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肝線維化におけるTGF-beta 誘導分子Hic-5の機能解析2015

    • Author(s)
      雷 小峰、付 文広、金山 朱里、大久保 茂子、宮崎 拓郎、宮崎 章
    • Organizer
      第47回日本結合組織学会学術大会
    • Place of Presentation
      コクヨホール(東京都港区)
    • Year and Date
      2015-05-15 – 2015-05-16
  • [Remarks] 昭和大学医学部生化学講座

    • URL

      http://www10.showa-u.ac.jp/~biochem/Biochem/Biochem_top.html

URL: 

Published: 2016-06-01  

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