2014 Fiscal Year Research-status Report
非糖尿病・肥満関連腎症における病態生理の解明-虚血による尿細管間質障害の分析
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26860645
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Research Institution | Keio University |
Principal Investigator |
二木 功治 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (50570933)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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Keywords | 慢性腎臓病 / 肥満 / 肥満関連腎症 / 虚血 / PHD2 |
Outline of Annual Research Achievements |
非糖尿病・肥満関連腎症について、特に腎尿細管間質に注目した腎障害の機序は近年まで明らかとされていなかった。我々は肥満関連腎症(ORG)マウスにおいて、尿中尿細管障害マーカーが増加し、組織学的に近位尿細管(PT)が肥大することを報告した(Int.J Obesity,2012)。ORGの病態において、PT肥大の関与する意義を検討した。Prolyl hydroxylase domain(PHD)2は、低酸素誘導性転写因子Hypoxia inducible factor(HIF)を負に調節する。HIF1αはVEGF等の制御を行い、組織を低酸素応答状態とする。PT特異的Tam誘導型NDRG Creマウスと、Flox PHD2マウスを交配し、PT特異的誘導型PDH2 KOマウス(誘導型CKO)を作成した。CKOへ高脂肪食(HDF)負荷を行い、野生型HFD負荷肥満マウス(DIO)と比較した。組織虚血はpimomidazol(PIMO)染色、peritubular capillary(PTC)の定量はCD34染色、PHD2やVEGFの発現はRT-PCRならびに免疫染色で評価した。DIOでは尿細管肥大に伴い、PT肥大に対しPTCの密度低下、PIMO染色の集積が認められ、虚血の存在が示唆された。しかしPHD2は低下せず、調節異常が示唆された。誘導型CKOではTam投与によりPT領域のPHD2の低下、VEGFの上昇を認めた。その結果野生型やTam非投与CKOにおいてHFD負荷により認められたPTCの密度低下が改善し、血清cystatin C値の改善、尿細管障害の抑制が認められた。ORGの病態に近位尿細管虚血とPHD2の発現異常の関与が示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肥満関連腎症に対する病態把握に対して、PHD2に注目した操作により一定の結果を得ることができた。病態把握に必要な、コンディショナルノックアウトマウスによる実験操作が順調に進展している。これにより得られたデータを整理し、病態把握に必要な病態生理を行う段階まで研究を進展できている。
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Strategy for Future Research Activity |
昨年度までに得られたデータの整理を進めるとともに、引き続きマウス実験とともに尿細管細胞を用いた細胞実験を加え、病態生理の理解を進める。さらに今年度は積極的に学会発表を行い、積極的に議論しこれを還元する。最終的に学術論文の完成、ならびに学会誌への投稿を目標とする。
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Causes of Carryover |
効率的な物品調達を行った結果、平成26年度に使用予定の金額の一部が平成27年度に繰越された。
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Expenditure Plan for Carryover Budget |
主に物品費として、繰越分の金額は使用される予定である。
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Research Products
(2 results)