細胞内分解システムの活性化によるレビー小体病の治療戦略

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860655
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 三木 康生 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30709142)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: レビー小体病 / α-シヌクレイン / オートファジー / トレハロース / Beclin1

Outline of Annual Research Achievements

レビー小体病（パーキンソン病、レビー小体型認知症）では、α-シヌクレイン（a-syn）の異常蓄積が神経細胞の胞体および神経突起に認められ、さらにタンパク質分解酵素に耐性を示す異常a-synが軸索末端に多量に蓄積している。これらの知見から異常a-synの蓄積が神経細胞の機能不全を引き起こし、レビー小体病の病因の一つであると考えられている。
本研究では異常a-synの蓄積を防止、または軽減することでレビー小体病の症状を改善する方法を模索した。特に脳内の代謝を活性化する細胞内分解システム（オートファジー）に着目し、以下の知見を得た。１）オートファジーを調節する分子の一つBeclin1の１５番目セリン残基をリン酸化することで、オートファジーの活性化がはじまること、２）トレハロース短期投与（１週間の給水投与）が脳内オートファジーを効率的に活性化すること、３）複数のシャペロン分子（HSP90、SIGMAR1）が発現亢進したこと、４）脳全体のa-syn量には変化がなかったが、 Triton X-100に不溶性のa-synが減少したこと、５）ヒト培養細胞および患者検体を用いて、細胞内の小胞体関連分解を活性化すると細胞内凝集物の形成が有意に抑制されたこと、６）ヒトレビー小体病の患者脳内ではオートファゴソーム形成を調節する分子群の異常があること、である。
トレハロースは培養細胞およびマウス脳内において効率的にオートファジーを誘導したが、異常凝集に対する効果は限定的であった。これは、細胞内分解機構を活性化すべき時期は、異常a-synが線維凝集する前の段階（オリゴマー）であることを示唆する。本研究の結果は、孤発性シヌクレイノパチーの病態解明にむすびつくと同時に、治療標的ならびに治療介入時期を示唆するものである。

Research Products

• [Journal Article] Novel eosinophilic neuronal cytoplasmic inclusions in the external cuneate nucleus of humans (2016)
  • Author(s): Ito M, Nakamura K, Mori F, Miki Y, Tanji K, Wakabayashi K
  • Journal Title: Neuropathology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/neup.12292
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The role of NUB1 in α-synuclein degradation in Lewy body disease model mice (2016)
  • Author(s): Tanji K, Miki Y, Maruyama A, Mori F, Mimura J, Itoh K, Kamitani T, Wakabayashi K
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 470 Pages: 635-642
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.093
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Accumulation of phosphorylated α-synuclein in subpial and periventricular astrocytes in multiple system atrophy of long duration (2016)
  • Author(s): Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 36 Pages: 157-167
  • DOI: 10.1111/neup.12243
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] α-Synuclein pathology in the cranial and spinal nerves in Lewy body disease (2015)
  • Author(s): Nakamura K, Mori F, Tanji K, Miki Y, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • Journal Title: Neuropathology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/neup.12269
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sortilin-related receptor CNS expressed 2 (SorCS2) is localized to Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • Author(s): Mori F, Miki Y, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 608 Pages: 6-11
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.09.030
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] G protein-coupled receptor 26 immunoreactivity in intranuclear inclusions associated with polyglutamine and intranuclear inclusion body diseases (2015)
  • Author(s): Mori F, Tanji K, Miki Y, Toyoshima Y, Yoshida M, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 36 Pages: 50-55
  • DOI: 10.1111/neup.12237
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Trehalose intake induces chaperone molecules along with autophagy in a mouse model of Lewy body disease (2015)
  • Author(s): Tanji K, Miki Y, Maruyama A, Mimura J, Matsumiya T, Mori F, Imaizumi T, Itoh K, Wakabayashi K
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 465 Pages: 746-752
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.076
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Alteration of Upstream Autophagy-Related Proteins (ULK1, ULK2, Beclin1, VPS34 and AMBRA1) in Lewy Body Disease (2015)
  • Author(s): Miki Y, Tanji K, Mori F, Utsumi J, Sasaki H, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • Journal Title: Brain Pathol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/bpa.12297
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Localization of nuclear receptor subfamily 4, group A, member 3 (NR4A3) in Lewy body disease and multiple system atrophy (2015)
  • Author(s): Kon T, Miki Y, Tanji K, Mori F, Tomiyama M, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 35 Pages: 503-509
  • DOI: 10.1111/neup.12210
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An autopsy case of refractory epilepsy due to unilateral polymicrogyria in a 65-year-old man: Histogenesis of four-layered polymicrogyric cortex (2015)
  • Author(s): Miki Y, Tanji K, Mori F, Sakamoto N, Wakabayashi K
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 35 Pages: 569-574
  • DOI: 10.1111/neup.12219
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Filamentous aggregations of phosphorylated α-synuclein in Schwann cells (Schwann cell cytoplasmic inclusions) in multiple system atrophy (2015)
  • Author(s): Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • Journal Title: Acta Neuropathol Commun Volume: 3 Pages: 29
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0208-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Isopentenyl diphosphate isomerase, a cholesterol synthesizing enzyme, is localized in Lewy bodies (2015)
  • Author(s): Nakamura K, Mori F, Tanji K, Miki Y, Yamada M, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • Journal Title: Neuropathol Volume: 35 Pages: 432-440
  • DOI: 10.1111/neup.12204
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant