運動ニューロン疾患におけるエピジェネティクス異常の分子機構解明と治療法開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860665
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 近藤 直英 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (20725527)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 運動ニューロン疾患 / 球脊髄性筋萎縮症 / エピジェネティクス / DNAメチル化

Outline of Annual Research Achievements

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は成人発症の運動ニューロン疾患のひとつで進行性に嚥下筋や呼吸筋、四肢の筋肉の麻痺を来す難病であり、その原因はアンドロゲン受容体遺伝子内のCAG繰り返し配列の異常延長による異常タンパク質の発現であることが分かっている。SBMAはゲノムレベルの異常による疾患にもかかわらず、成人になるまで発症しないことから、その病態にはエピゲノム変化が強く関わっている可能性があるがそのメカニズムは明らかにされていない。本研究では、SBMAの病態におけるエピジェネティクスの役割を明らかにするために、エピジェネティクスの主体であるDNAメチル化の異常についてSBMAモデルマウスやモデル細胞を用いて解析を行った。その結果、DNAメチル化阻害剤であるRG108で処理したSBMAモデル細胞は用量依存的に細胞活性が改善することが示された。またRG108をSBMAモデルマウス脳室内へ持続投与することで、SBMAモデルマウスの運動機能、生存期間が改善することも明らかになった。さらに、RG108で治療したモデルマウスとコントロールとして生食を投与したモデルマウスの脊髄組織から抽出したRNAを用いて、cDNAマイクロアレイ解析を行った結果、治療により優位に発現が上昇する16の遺伝子を同定した。同定された16の遺伝子に関してSBMAの病態における役割や各遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化変化の解析が必要であると考えられた。本研究でSBMAの発症メカニズムにDNAメチル化が関与している可能性が示唆されたことは、同疾患の診断バイオマーカー開発や治療法開発のために意義があると考えられる。今後同定された候補遺伝子の病態への役割を詳細に解析することで、成人発症する神経変性疾患の病態解明、治療法開発にも役立つと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] BIIB021, a synthetic Hsp90 inhibitor, induces mutant ataxin-1 degeneration through the activation of heat shock factor 1. (2016)
  • Author(s): Ding Y, Adachi H, Katsuno M, Sahashi K, Kondo N, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Sobue G
  • Journal Title: Neuroscience Volume: S0306-4522 Pages: 30051-30053
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.03.064
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hemodialysis-related portal-systemic encephalopathy/ (2015)
  • Author(s): Kondo N, Ito Y, Yamashita H, Azuma F, Nokura K, Yasuda T, Sobue G
  • Journal Title: Intern Med Volume: 54 Pages: 1113-1117
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.0267
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of hepatocyte growth factor in SBMA model mice has an addictive effect on combination therapy with castration. (2015)
  • Author(s): Ding Y, Adachi H, Katsuno M, Hung Z, Jiang YM, Kondo N, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Funakoshi H, Kakamura T, Sobue G
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 468 Pages: 677-683
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.015
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Silencing neuronal mutant androgen receptor in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2015)
  • Author(s): Sahashi K, Katsuno M, Hung G, Adachi H, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Iida M, Bennett CF, Sobue G
  • Journal Title: Hm Mol Genet Volume: 24 Pages: 5985-5994
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv300
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Role of aberrant DNA methylation in the pathogenesis of spinal and bulbar muscular atrophy. (2016)
  • Author(s): Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Sahashi K, Iida M, Nakatsuji H, Tohnai G, Sobue G.
  • Organizer: 第8回NAGOYAグローバルリトリート
  • Place of Presentation: あいち健康プラザ(愛知県知多郡)
  • Year and Date: 2016-02-12 – 2016-02-12
• [Presentation] DNAメチル化阻害剤による球脊髄性筋萎縮症の治療法開発 (2015)
  • Author(s): 近藤直英、勝野雅央、足立弘明、佐橋健太郎、飯田円、中辻秀朗、藤内玄規、祖父江元
  • Organizer: 第33回日本神経治療学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-11-26 – 2015-11-28
• [Presentation] DNAメチル化阻害剤(RG108)による遺伝性運動ニューロン疾患治療 (2015)
  • Author(s): 近藤直英、勝野雅央、足立弘明、佐橋健太郎、飯田円、中辻秀朗、藤内玄規、祖父江元
  • Organizer: 第5回名古屋大学・生理学研究所合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 生理学研究所(愛知県岡崎市)
  • Year and Date: 2015-09-19 – 2015-09-19
• [Presentation] Epigenetic treatment of polyglutamine-induced motor neuron disease. (2015)
  • Author(s): Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Sahashi K, Iida M, Nakatsuji H, Tohnai G, Sobue G.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Book] Heat Shock Factor, Chapter11 HSF Inhibits the Progression of Age-Related Neurodegenerative Diseases (2016)
  • Author(s): Nakai Akira (Ed.), Chapter11 Kondo Naohide, Katsuno Masahisa, Riku Yuichi,Sobue Gen
  • Total Pages: 292 (Chapter11:29)
  • Publisher: Springer