中枢神経インスリン作用による肝糖代謝制御における迷走神経の役割の解明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26860693
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 木村 久美 金沢大学, 脳・肝インターフェースメディシン研究センター, 特任助教 (60409472)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 肝糖代謝 / 迷走神経 / 中枢インスリン作用

Outline of Annual Research Achievements

肝糖代謝調節において、中枢神経から迷走神経を介した制御メカニズムの重要性が指摘されている。中枢神経インスリン作用による肝糖代謝制御に、迷走神経とクッパー細胞が関与することが報告されているものの、中枢神経が迷走神経を介して、クッパー細胞機能を制御する分子メカニズムは十分に明らかにされていない。
本研究では、1)中枢神経インスリン作用による迷走神経制御と、2)迷走神経によるクッパー細胞制御の、分子メカニズムを解明することを目的とする。
代表者は、1)迷走神経切除あるいは薬剤的に自律神経を遮断することにより、脳室内インスリン投与に伴う肝臓STAT3活性化/肝臓IL-6発現亢進が減弱することを見出した。また、2)単離クッパー細胞において、LPS誘導性IL-6発現亢進に対して、アセチルコリン、あるいはニコチン受容体作動薬による前処理が、IL-6発現を抑制したこと、さらに自律神経遮断薬はこの作用を打ち消すことが分かった。これらのことは、クッパー細胞/IL-6を介した肝糖代謝制御は、迷走神経からクッパー細胞を介して作用することを示唆する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題は、中枢神経インスリン作用が、迷走神経からクッパー細胞、肝糖代謝を制御する情報伝達のメカニズムの解明を目的とする。平成26年度の研究計画は、
(ⅰ) 中枢神経インスリン作用による迷走神経の役割の解析、
(ⅱ) 迷走神経によるクッパー細胞制御の解明、であった。
(ⅰ)に関して、迷走神経切除や薬剤による遮断実験により、中枢インスリン作用が障害されること、（ⅱ）に関して、単離クッパー細胞において、アセチルコリンやクロリゾンダミンが、ニコチン作用を障害することを明らかにした。
よって、実施計画に基づき、順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

平成27年度は
(ⅰ)肥満・インスリン抵抗性における中枢神経インスリン作用による迷走神経調節の検討、(ⅱ) 中枢神経・迷走神経によるクッパー細胞機能制御におけるα7nAChRの役割の検討、(ⅲ) 肥満・インスリン抵抗性における迷走神経によるクッパー細胞調節の検討、を行う。
具体的には、(ⅰ)肥満マウスの中枢神経性肝糖代謝制御における迷走神経の役割を検討するために、中枢神経インスリン作用による迷走神経活性を電気生理学的手法により検討する。(ⅱ)平成26年度に導入したα7nAChR欠損マウスを用いて、脳室内インスリン投与を行い、肝臓IL-6遺伝子発現およびSTAT3活性化を検討する。(ⅲ)肥満・インスリン抵抗性状態において、クッパー細胞のアセチルコリン感受性に違いがあるか検討するため、非肥満マウスと肥満マウス（高脂肪食負荷）からクッパー細胞を単離し、アセチルコリン作動薬処理に伴うIL-6発現抑制について解析する。