2014 Fiscal Year Research-status Report
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26860700
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
福中 彩子 順天堂大学, 医学部, 研究員 (60586402)
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2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 亜鉛シグナル / 脂肪細胞褐色化 / 肥満 / 2型糖尿病 / ベージュ脂肪細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(具体的内容) 肥満とは脂肪組織が過剰に蓄積した状態であり、肥満によって2型糖尿病のリスクが高まる。脂肪組織を構成する脂肪細胞は、白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞に機能的に分けられる。白色脂肪細胞はエネルギーを貯蔵する一方で、褐色脂肪細胞はエネルギーを消費する。そのため、白色脂肪細胞から褐色脂肪細胞への転換「脂肪細胞の褐色化(ベージュ化)」現象が、肥満・糖尿病対策の観点から注目を集めている。
Zip13のノックアウトマウス(KOマウス)や変異型ZIP13を保持するエーラス・ダンロス症候群患者では脂肪萎縮症の存在が指摘されていたことから、脂肪組織におけるZIP13の役割に着目して解析を進めた。その結果、KOマウスでは白色脂肪細胞のベージュ化が亢進することを見いだした（未発表）。本年度は、ZIP13が制御する褐色化誘導メカニズムを明らかにすることを目標とした。
KOマウスで見られた表現系が、細胞で観察できるか検討した。間葉系幹細胞(C3H10T1/2細胞)を用いてZip13のノックダウンを行ったところ、褐色化の亢進が見られることがわかった。次にKOマウスとコントロールマウスから前駆脂肪細胞を採取し、不死化細胞を樹立した。このKO細胞ではコントロール細胞に比べて褐色化が亢進していた。さらに、KO細胞にZIP13を外因性に発現させると、褐色化は抑制できることが判明した。これらの結果から、C3H10T1/2細胞、不死化細胞株共に、ZIP13の機能解析を行う上で良いツールとなることがわかった。現在これらの細胞株を用いて、褐色化に重要な因子の発現変化を解析している。
(意義・重要性) 亜鉛トランスポーターZIP13による亜鉛シグナルに着目し、褐色化誘導メカニズムを追求する本研究は他に類を見ず、肥満関連疾患に対する新しい治療法の開発に貢献する可能性を有する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞レベルでもZIP13が褐色化に関わることが明らかとなった。また、エーラス・ダンロス症候群の患者で保存されているアミノ酸点変異の性状解析を行った結果を発表した(Bin BH, et al., EMBO Mol. Med. (2014))。この変異によって、ZIP13のタンパク質が分解され、細胞内亜鉛の恒常性が破綻することにより、病気が引き起こされる可能性が示唆された。ZIP13が制御する脂肪細胞褐色化においても、細胞内の亜鉛の恒常性変化が重要であるかは今後検討するべき重要な課題である。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)ZIP13のどのような機能が褐色化に重要であるかを調べる。特に亜鉛輸送能と褐色化が関連しているか検討する。
(2)作製したKO細胞などを用いて、褐色化に重要な転写因子などの発現変化を詳しく調べる。変化があったものに関しては、KO細胞に過剰発現(またはノックダウン)して表現系がレスキューできるか検討し、ZIP13が制御する標的分子を同定する。
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[Journal Article] Human IAPP-induced pancreatic beta-cell toxicity and its regulation by autophagy2014
Author(s)
Shigihara N#, Fukunaka A#(#equal contribution), Hara A#, Komiya K, Honda A, Uchida T, Abe H, Toyofuku Y, Tamaki M, Ogihara T, Hiddinga HJ, Sakagashira S, Koike M, Uchiyama Y, Yoshimori T, Eberhardt NL, Fujitani Y#, Watada H.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 124
Pages: 3634-44
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Molecular pathogenesis of Spondylocheirodysplastic Ehlers-Danlos syndrome caused by mutant ZIP13 proteins2014
Author(s)
Bin BH, Hojyo S, Hosaka T, Bhin J, Kano H, Miyai T, Ikeda M, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Cho EG, Fukue K, Kambe T, Ohashi W, Kim KH, Seo J, Choi DH, Nam YJ, Hwang D, Fukunaka A, Fujitani Y, Yokoyama S, Superti-Furga A, Ikegawa S, Lee TR and Fukada T
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Journal Title
EMBO Mol. Med.
Volume: 9
Pages: 1028-42
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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