2015 Fiscal Year Annual Research Report
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26860702
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
井上 真理子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 臨床栄養研究部, 室長 (80511477)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | インスリン受容体基質-2 / 摂食調節 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳特異的にIRS-2を欠損したマウス(NIRS-2欠損マウス)の解析から、中枢のIRS-2が欠損すると中枢においてインスリン抵抗性とレプチン抵抗性をきたし、少なくとも一部は摂食調節ペプチドの発現を介して、摂食量が亢進することが示唆された。そこで、中枢における、インスリンとレプチンの摂食抑制作用を解析するため、視床下部の培養細胞株N38を用い、摂食亢進ペプチドの1つであるAgRPの発現を解析した。N38でIRS-2をknockdownするとAgRPの発現が有意に上昇し、IRS-2はAgRPの発現調節に関与していると考えられた。そこで、レプチン刺激を行ったところAgRPの発現は有意に抑制されたが、インスリン刺激では発現抑制傾向のみを認めた。一方で、IRS-2をKnockdownした細胞ではどちらの刺激でも発現抑制作用は認められなかった。これらのことから、レプチン、インスリンによるAgRP発現調節はIRS-2を介しており、インスリンよりもレプチンの方が、摂食抑制への寄与度が大きい可能性が示唆された。
また、NIRS-2欠損マウスでは肥満とは独立に肝臓のインスリン抵抗性を認め、さらに、グルコースの腹腔内投与やインスリンの脳室内投与を行った検討から、中枢のIRS-2が欠損すると、肝臓のIL-6の上昇が減弱し、Stat3のリン酸化が減弱することにより、糖産生が亢進し、肝臓のインスリン抵抗性が惹起される可能性が示唆された。
これらのことから、中枢のIRS-2が摂食調節と肝臓の糖産生抑制に寄与していることを明らかに出来たと考えており、新規性の高い抗肥満薬や抗糖尿病薬の開発につながるものと考えている。
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