骨髄増殖性腫瘍幹細胞のin vivo追跡と新規分子標的の同定

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860721
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 佐藤 智彦 東京大学, 医学部附属病院, 研究員 (90553694)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 慢性骨髄単球性白血病 / 白血病幹細胞 / 白血病モデルマウス / 遺伝子異常

Outline of Annual Research Achievements

Evi1-GFPレポーターKras変異マウスにCMMLを発症させたがGFP陽性(Evi1陽性)細胞が検出されなかった。KrasG12D白血病細胞の分化度の高さ（造血幹細胞レベルからより離れた）の程度が推測された。
ASXL1変異ノックインマウスは、生後1年8か月経過後も白血病や骨髄異形成症候群は発症せず。Evi1-GFPレポーターASXL1変異マウスの経過観察をしながら、成体ASXL1変異ヘテロ(KI/+)マウスの造血機能の解析を行った。KI/+マウス骨髄細胞では骨髄球系分化への偏りを示した。幹/前駆細胞分画がKI/+で少なく、幹/前駆細胞分画でのアポトーシスが亢進していた。KI/+マウスではLSK分画でアポトーシスが亢進する結果としてLSK細胞数の減少を認めており、myeloid系統へ分化が偏ることと合わせてMDS様の病態を呈していると考えられた。造血コロニー形成能はKI/+で2.3倍高く、5代まで連続継代可能。KI/+マウス骨髄へのBCR-ABLやIDH1変異の遺伝子導入による骨髄移植から白血病モデル作成を試みた。KI/+マウス血球と+/+血球へのBCR-ABL導入では、ともに骨髄移植後3週で慢性骨髄性白血病を発症して死亡した（有意差なし）。IDH1変異導入ではKI/+マウス血球のみ移植後10か月以降にAMLを発症した。このAMLは連続移植可能であった。
ASXL1変異ノックインマウス単独では白血病モデルとはならなかったため、本研究ではCMMLにおける新たな分子標的の発見まで至らなかったが、このASXL1変異とIDH1変異の協調による白血病モデルをもとに、Evi1-GFPレポーターシステムを使って白血病幹細胞での分子標的探索を今後進めていくことにする。