2015 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄線維症における難治性病態の分子メカニズム解明とその克服
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26860738
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 骨髄線維症 / 分子標的治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄線維症(myelofibrosis:MF)の予後は不良であり、新規治療法の開発が切望されている。MFで活性化しているチロシンキナーゼJAK2を標的とするJAK2阻害薬の臨床試験では、画期的治療効果が認められた一方、JAK2阻害薬に抵抗性の難治性病態も明らかになった。本研究では、MFモデルマウスを用いてMFの難治性病態の分子メカニズムを明らかにし、克服のための新規治療標的を同定する。以下の3つテーマについて研究を進めている。
1)骨髄線維化のメカニズム解明と治療標的同定：JAK2阻害薬抵抗性の病態の１つである骨髄線維化について研究を進めた。平成26年度はMFで高頻度に見られるJAK2V617F変異がMAPK経路を介して転写因子USF1の転写能亢進し、骨髄線維化のキー分子であるTGFb1の過剰産生を誘導していることを明らかにした。平成27年度はMFマウスモデルにおいて、MAPK経路の標的治療がJAK2阻害薬抵抗性の線維化を改善することを明らかにした。
2)TYK2の機能解析による貧血・JAK2阻害剤耐性機序の解明：JAK2阻害薬抵抗性の病態である貧血について、また変異細胞の耐性獲得について研究を進めている。TYK2が貧血の誘導、耐性獲得に関与しているという仮説のもとに、JAK2変異マウスとJAK2変異/TYK2欠損マウスの表現型比較を進めている。平成27年度は、JAK2V617F発現マウスとTYK2 KOマウスを交配して得られるJAK2変異/TYK2欠損マウスを用いて、JAK2変異マウスと表現型、JAK2阻害薬反応性、を比較した。
3)エピゲノム異常がJAK2標的治療に与える影響の解明：エピゲノム異常がJAK2阻害剤治療に与える影響を評価するプラットフォームとして、平成26年度にJAK2変異/TET2欠損マウスを作成し、その表現型をJAK2変異単独のマウスと比較解析し、その成果を論文化した。
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[Journal Article] Loss of TET2 has dual roles in murine myeloproliferative neoplasms: disease sustainer and disease accelerator.2015
Author(s)
Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Taniguchi Y, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Marutsuka K, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Harada T, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K.
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Journal Title
Blood
Volume: 125
Pages: 304-315
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Gene expression profiling of loss of TET2 and/or JAK2V617F mutant hematopoietic stem cells from mouse models of myeloproliferative neoplasms.2015
Author(s)
Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K.
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Journal Title
Genom Data.
Volume: 4
Pages: 102-108
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Importance of bone marrow (BM) biopsy for diagnosing polycythemia vera (PV) in clinical practice2015
Author(s)
Takuro Kameda, Kotaro Shide, Ayako Kamiunten, Masaaki Sekine, Keiichi Akizuki, Haruko, Shimoda, Tomonori Hidaka, Youko Kubuki, Akira Kitanaka, Kazuya Shimoda
Organizer
第77回日本血液学会
Place of Presentation
金沢
Year and Date
2015-10-17 – 2015-10-17
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[Presentation] αSMA+ macrophages skewed from HSCs by vitamin D3 initiate myelofibrosis with osteosclerosis2015
Author(s)
Kanako Wakahashi, Kentaro Minagawa, Noboru Asada, Yuko Kawano, Mari Sato, Hiroki Kawano, Akiko Sada, Shigeaki Kato, Kotaro Shide, Kazuya Shimoda, Toshimitsu Matsui, Yoshio Katayama
Organizer
第77回日本血液学会
Place of Presentation
金沢
Year and Date
2015-10-17 – 2015-10-17
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[Presentation] Therapies targeting the MAPK pathway improve bone marrow (BM) fibrosis induced by JAK2V617F(JAK2VF)2015
Author(s)
Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Masaaki Sekine, Keiichi Akizuki, Haruko, Shimoda, Tomonori Hidaka, Youko Kubuki, Akira Kitanaka, Kazuya Shimoda
Organizer
第77回日本血液学会
Place of Presentation
金沢
Year and Date
2015-10-16 – 2015-10-16
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