2015 Fiscal Year Research-status Report
CD26陽性CD8 T細胞を標的とした自己免疫疾患の病態解明と革新的治療法の開発
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26860760
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
波多野 良 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 日本学術振興会特別研究員PD (30638789)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | CD26 / CD26/DPPIV / T細胞 / 共刺激 / 自己免疫疾患 / SLE / IL-10 / ヒト免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身性エリテマトーデス(SLE)は発熱や全身倦怠感、皮膚の発疹や関節炎等の症状を伴う全身性の自己免疫疾患で、重症例ではさらに腎臓や中枢神経、血管の障害が起こり症状は多岐にわたるが、その発症原因や発症機構の詳細は不明である。本研究では、多様な機能を有するヒトT細胞共刺激分子CD26に着目し、CD26がSLEの新規治療標的となりうるか、もしくはSLEの活動性や病態を判断する新規バイオマーカーとなりうるかを明らかにすることを目的とした。昨年度はSLE患者の末梢血CD8 T細胞におけるCD26の発現パターンとCD26陽性・陰性サブセットの解析を行ったが、今年度は末梢血CD4 T細胞に関しても詳細な解析を試みた。健常者30例、SLE患者40例の解析を行った結果、健常者と比較して約4割のSLE患者にCD4 T細胞中のCD26弱陽性サブセットの減少とCD26陰性サブセットの増加が認められた。このSLE患者で増加しているCD26陰性CD4 T細胞がいかなる細胞かを解析した結果、CD45RO陽性CD45RA陰性の抗原感作されたフェノタイプを示したが、Th17細胞や濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞のマーカーであるCCR6、CXCR5の陽性率は低く、健常者のCD4 T細胞中にはほとんど存在しないCD28陰性の細胞であることが示された。このCD26陰性CD28陰性CD4 T細胞は、Perforin強陽性・Granzyme B強陽性・CD57強陽性であり強い細胞傷害活性を有することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CD26がSLEの活動性や病態を判断する新規バイオマーカーとなりうるかに関しては、健常者30例、SLE患者40例の解析を行い、SLE患者と健常者の間で末梢血CD4, CD8両T細胞のCD26の発現パターンに明確な違いがあり、どちらも細胞傷害性T細胞の増加を反映していることを明らかにした。
CD26がSLEの新規治療標的となりうるかに関しては、疾患モデルマウスを用いてCD26抗体投与によるCD26共刺激阻害により生存期間の延長や症状の改善が認められるか病理学的解析を行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
SLE患者の症例数をさらに増やし、明らかにした健常者との相違点がSLEの活動性や病態といかに関係しているかを明らかにする。また、特徴的なCD26の発現パターンをしている患者に絞った追加解析を行い、活動時と非活動時に着目しているサブセットの割合やフェノタイプの変化が見られるかを明らかにする。
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| Causes of Carryover |
本研究により、活動性のSLE患者の末梢血CD8 T細胞中に健常者には存在しないCD26弱陽性CD28陰性サブセットが発生していることを見出した。このサブセットはCD26陰性CD28陰性CD8 T細胞と同様にPerforin強陽性・Granzyme A陽性・Granzyme B陽性のターミナルエフェクターであることを明らかにしたが、CD26陰性CD28陰性サブセットとの上記以外のエフェクター機能やフェノタイプの違いを明らかにする上でDNAマイクロアレイによる解析を希望している。しかしながら、目的のサブセットが発生している患者はSLE患者のうち10-15%と頻度が低く、本年度中も解析に足る細胞数を回収することができなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
DNAマイクロアレイ解析を行い、健常者には存在しないCD26弱陽性CD28陰性サブセット特有のエフェクター機能や組織遊走性を明らかにし、SLEの複雑な病態との関係について考察する。
また、国際学会での研究成果の発表や論文投稿・掲載費に研究費の使用を予定している。
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