2016 Fiscal Year Research-status Report
CD26陽性CD8 T細胞を標的とした自己免疫疾患の病態解明と革新的治療法の開発
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26860760
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
波多野 良 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 日本学術振興会特別研究員PD (30638789)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | CD26/DPPIV / T細胞 / 共刺激 / 自己免疫疾患 / SLE / ヒト免疫 / 細胞傷害活性 / IL-10 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身性エリテマトーデス(SLE)は発熱や全身倦怠感、皮膚の発疹や関節炎等の症状を伴う全身性の自己免疫疾患で、重症例ではさらに腎臓や中枢神経、血管の障害が起こり症状は多岐にわたるが、その発症原因や発症機構の詳細は不明である。本研究では、多様な機能を有するヒトT細胞共刺激分子CD26に着目し、CD26がSLEの新規治療標的となりうるか、もしくはSLEの多様な病態や疾患活動性を診断する新規バイオマーカーとなりうるかを明らかにすることを目的とした。
これまでの本研究により、SLE患者の末梢血T細胞上のCD26の発現は健常者と比較してCD4 T細胞・CD8 T細胞どちらもCD26陰性が増加していることが示された。SLE患者のCD8 T細胞は健常者と比較してLate effector memory・Terminal effectorの割合が明らかに増加しており、一方でNaive・Early effector memoryの割合は減少していた。それらの割合変化にともないCD8 T細胞中のCD26強陽性、CD26弱陽性が減少し、CD26陰性が増加していると考えられた。CD4 T細胞のCD26の発現は、全体での発現強度に有意差はなかったが、約4割のSLE患者でCD4 T細胞中のCD26陰性の増加とCD26弱陽性の減少が見られた。このSLE患者で増加していたCD26陰性CD4 T細胞は、Th17細胞や濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞のマーカーであるCCR6、CXCR5はあまり発現しておらず、CD8 T細胞においてTerminal effectorのマーカーとされるCD28陰性CD57陽性を多く含み、PerforinとGranzyme Bも強陽性であったことから、健常者の末梢血CD4 T細胞中にはほとんど存在しない細胞傷害性のCD4 T細胞であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SLE患者と健常者とでは末梢血CD4, CD8両T細胞のCD26の発現パターンに明瞭な違いがあり、SLE患者では両T細胞でCD26陰性の割合が増加していることが示された。このCD26陰性の増加はCD4 T細胞、CD8 T細胞ともに細胞傷害性T細胞の増加を反映していると考えられた。T細胞中のCD26陰性の割合の増加とSLEの病型や疾患活動性、血清中の抗dsDNA抗体価、補体価、Type I IFN濃度などとの関連を考察した結果、初期治療後にプレドニゾロンを10mg未満に減量するのに24ヶ月以上かかったステロイド減量困難例においてCD26陰性の割合が有意に高いことが示唆された。
このことから、SLE患者T細胞上のCD26の発現パターンの解析は、SLEの多様な病態の解明するための新たなバイオマーカーになることが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
CD26陰性T細胞が増加しているSLE患者は、ステロイド減量困難例であることが示唆された。今後、CD26陰性T細胞サブセットのステロイドや免疫抑制剤に対する応答性を解析するとともに、同一患者で治療前・治療中・寛解後にCD26陰性T細胞の割合や細胞傷害性エフェクター因子(Perforin・Granzyme B・FasLなど)の発現がいかに変動するかを継続的に解析する。また、それらCD26陰性T細胞が自己抗原に特異的な細胞であるかについても解析を行う。
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| Causes of Carryover |
これまでの研究により、末梢血T細胞中のCD26陰性の割合が増加しているSLE患者は、ステロイド減量困難例であることが示唆された。今後、CD26陰性T細胞サブセットのステロイドや免疫抑制剤に対する応答性を解析するとともに、同一患者で治療前・治療中・寛解後にCD26陰性T細胞の割合や細胞傷害性エフェクター因子(Perforin・Granzyme B・FasLなど)の発現がいかに変動するかを継続的に解析する必要がある。また、それらCD26陰性T細胞が自己抗原に特異的な細胞であるかについても解析を行う。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
上記の研究を行うための研究費と、国際学会での研究成果の発表や論文投稿・掲載費に使用を予定している。
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