2015 Fiscal Year Research-status Report
mTOR系機能亢進による自閉症の病態解明および新規治療薬開発の試み
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26860836
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐藤 敦志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60466745)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 自閉症スペクトラム障害 / 結節性硬化症 / mTOR / モデルマウス / 行動薬理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
結節性硬化症（TSC）モデルであるTsc1ヘテロ、Tsc2ヘテロマウスを交配して、遺伝学的背景が共通するTsc1ヘテロ、Tsc2ヘテロ、Tsc1-Tsc2ダブルヘテロマウス（以下、TscDマウス）を作出した。前年度の研究において、これらのマウスが自閉症様の行動異常を示すことを明らかにした。本年度は、社会的相互交流の異常に関する検証を追加するため、social transmission of food preferenceを行った。この実験では、２つの異なる匂いをつけた餌の一方をマウス（demonstrator, マウスD）に食べさせ、実験対象のマウス（observer, マウスO）をマウスDと一定時間、一緒に過ごさせる。その後に、マウスOに２つの匂いをつけた餌を提示し、マウスDが食べたのと同じ匂いの餌を食べるか＝マウスDから餌の匂いの情報を受け取ったかを検討する。TSC変異マウスは遺伝子型によらず、マウスDが提示した匂いの餌をより多く食べた。前年度の結果とあわせ、TSC変異マウスは餌につけられた社会的ではない匂いの識別は正常に行えること、新奇マウス＝社会的刺激に対する反応が異常であることが明らかとなった。また、自閉症様の行動異常がmTOR阻害剤ラパマイシンの投与で改善するか、我々の先行研究と同じ用法用量で投与してsocial interaction test, 3-chamber social approach testを行った。ラパマイシン投与群でのみ、TSC変異マウスの行動異常が野生型マウスと同程度に回復することが明らかとなった。さらに、この治療効果に伴うmTORシグナル系の蛋白質の挙動を知るため、ラパマイシンまたは溶媒を投与したオスのTSC変異マウスおよび野生型マウスの全脳を採取し、研究協力者の研究室へ提供した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
行動異常については、より詳細に検討するため複雑な実験を追加することとなったが、大きなトラブルを生じることなく解析することができた。蛋白質レベルの解析については、解析に十分足りる数のマウスを遺伝子型ごとにそろえるところで、マウスの繁殖の事情により若干の遅延が生じたが、年度内に必要数の検体を得て解析に供することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は最終年として、研究協力者とともに蛋白質解析をすすめる。これと並行して、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤が、TSCモデルマウスの行動異常に与える影響をまず予備的に検討する。薬剤の効果が見込まれれば、主だった行動異常（social interactionの低下など）に対する効果を実証する。
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| Causes of Carryover |
マウスの繁殖、行動実験に使用する装置および試薬の費用を、別予算から支出することとなったため、本研究費からの支出が節約された。論文掲載にかかる費用の支出が、掲載手続の事情により次年度扱いとなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究成果にかかわる論文掲載の費用に充てる。ほか、次年度の実験に要するマウス、試薬、装置等にかかる費用、新たな成果発表にかかわる論文発表、学会発表等の費用に充てる。
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