2016 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation on the pathomechanism of autism spectrum disorder associated with hyperactivated mTOR signaling pathway
| Project/Area Number |
26860836
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
佐藤 敦志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60466745)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 自閉スペクトラム症 / 結節性硬化症 / ｍTOR / モデルマウス / 行動薬理学 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
結節性硬化症（TSC）モデルマウス（Tsc1ヘテロ、Tsc2ヘテロマウス）を交配し、遺伝学的背景が共通するTsc1ヘテロ、Tsc2ヘテロ、Tsc1-Tsc2ダブルヘテロマウス（以下,
TscDマウス）を作出した。このマウスはsocial interaction testおよび3 chamber testで新奇マウスへの探索行動の低下を示し、常同行動の亢進もみられた。行動異常の程度は欠失遺伝子によらずほぼ同等だが、3 chamber testにおける新奇マウス対同腹仔の識別に限り、Tsc2およびTscDマウスで異常が見いだされた。一方、マウスでない匂いの記憶や運動量、不安などの基本的な行動は正常であった。上記の自閉症様行動は、mTOR阻害剤ラパマイシンの2日間投与後に正常化した。
ラパマイシンまたは溶媒を投与した成獣オスTscマウスの全脳を用い、mTORシグナル系の蛋白質の挙動を調べた。mTORの下流で作用するS6K1およびS6のリン酸化亢進、およびラパマイシン投与による正常化の傾向が明らかとなった。この変化には、3種類のヘテロマウスにおける差異は確認されなかった。
成獣TscマウスにmGluR5の刺激薬CDPPBおよび阻害薬MPEPを投与し、social interaction testを行った。検討し得た投与条件の範囲内では、CDPPBには明らかな効果はみられず、MPEPには新奇マウスへの探索行動の改善傾向がみられた。
本研究により、TscヘテロマウスがヒトTSCと同様、Tsc2変異でより重症化する自閉症モデルマウスであること、これがmTOR阻害剤による分子病態の改善とともに速やかに改善することが明らかとなった。mGluR5の関与も示唆されたが詳細な解明には至らず、今後の研究が求められる。
|
