• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2014 Fiscal Year Research-status Report

正常メラノサイトにおけるKEAP1突然変異の悪性黒色腫発生リスク増加に関する研究

Research Project

Project/Area Number 26860891
Research InstitutionIwate Medical University

Principal Investigator

三浦 慎平  岩手医科大学, 医学部, 助教 (30713226)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2016-03-31
KeywordsNRF2 / KEAP1 / EMT / 薬剤耐性
Outline of Annual Research Achievements

本邦で発生頻度の高い肢端黒子型黒色腫(acral lentiginous melanoma;ALM)に於いて,高頻度に検出されるKEAP1-NRF2系の活性型遺伝子変異が,悪性黒色腫の発生リスクの素因 (predisposition)になり得るか,細胞生物学的に検証する.以下の2つのアプローチにより上記作業仮説の検証を試みる.①正常メラノサイトへの活性型KEAP1/NRF2変異導入による腫瘍形成能の検証.②悪性黒色腫で高頻度に生じているBRAF/NRAS変異誘導型の酸化的リン酸化抑制機構1,2)が,活性型KEAP1/NRF2変異によって代償可能かの検証の2つのSTEPを経て研究が遂行される.平成26年度は,正常メラノサイトへの活性型KEAP1/NRF2変異導入による腫瘍形成能が可能か検証した.
KEAP1/NRF2の変異は,1.各種type 2抗ストレス蛋白の誘導ならびに解毒作用を高めた.細胞運動能が上昇し,E-cadherin発現低下,Vimentin/N-cadherinの発現上昇が認められ,EMTが誘導されたことが確認された.これに対して,2.細胞増殖能は低下した.3.変異株はp53の変異がないとxenograftとして定着しなかった.
活性型KEAP1/NRF2変異は悪性黒色腫のdriver mutationとしてよりはむしろpassenger mutationとして作用している可能性が示唆された.また,薬剤耐性やEMTを誘導するなど,むしろcancer stem cellとしての性格誘導に関与している可能性が示唆された.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

細胞株を樹立した結果,KEAP1/NRF2の活性型変異は,NRAS/BRAFのドライバー変異の代償機構ではなく,むしろCSCの誘導型になることが示され新たな知見が導き出された.

Strategy for Future Research Activity

現在,CSC様の発現誘導に関与する分子としてTGFβの分解誘導に関与するSMURF1/2の発現制御が候補として上がっている.次年度はこれを明らかにして論文を作成し投稿する.

Causes of Carryover

試薬の価格の変動で差額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度以降の消耗品費として使用予定である。

  • Research Products

    (1 results)

All 2014

All Journal Article (1 results)

  • [Journal Article] Immunohistochemistry for histone h3 lysine 9 methyltransferase and demethylase proteins in human melanomas.2014

    • Author(s)
      Miura S, Maesawa C, Shibazaki M, Yasuhira S, Kasai S, Tsunoda K, Maeda F, Takahashi K, Akasaka T, Masuda T.
    • Journal Title

      Am J Dermatopathol.

      Volume: 36 Pages: 211-216

    • DOI

      10.1097/DAD.0b013e3182964e02. PubMed

URL: 

Published: 2016-06-01  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi