2014 Fiscal Year Research-status Report
ニメスリドをリード化合物としたCOX-2イメージング剤の開発
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26861015
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
山本 由美 東北薬科大学, 薬学部, 助手 (70613446)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | COX-2 / イメージング / ニメスリド / 脳 / 脂溶性 / P糖タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、脳への集積が向上する可能性が高いニメスリド誘導体に着目し、脳COX-2イメージング剤の開発を行うことを目的としている。
導入する官能基を変化させた放射性同位元素標識ニメスリド誘導体を合成・評価することによって、COX-2イメージング剤としての挙動を比較する。また、物理化学的性質、in vitro評価、in vivo評価と、様々な角度から評価を行い、COX-2イメージング剤の開発へと発展させていく。
当該年度において、ニメスリド誘導体の新規合成経路の確立に成功し、その新規合成経路を用いてニメスリドおよび6種のニメスリド誘導体の合成にも成功した。その後、合成した7化合物のCOX-2に対する阻害活性評価を行ったところ、7種のうち3種のニメスリド誘導体においてCOX-2に対する選択性・親和性が認められた。この結果はDiscovery Studio 4.0によるコンピュータシミュレーションによっても支持されている。
得られた7種の化合物の脂溶性を評価するために、OECD Guideline for Testing of Chemicals 117に基づいたHPLC法によりlogP値を測定したところ、その値は1.6～2.7と脳移行性に適した値であることが確認されたことから、ニメスリド及びその誘導体の良好な脳移行性を示唆する結果であるといえる。
現在は7化合物のP糖タンパク質との相互作用についてin vitro条件下で評価中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度では、1) 化合物の合成及び阻害活性の評価 として、ニメスリドの新規合成経路を確立したのち6種類のニメスリド誘導体を合成し、そのCOX-2阻害活性を評価する、という計画であった。
平成26年度の研究実施状況において、これら研究計画に含まれる実験をすべて行うことができ、平成27年度の研究計画への移行を始めていることから、（２）おおむね順調に進展している と判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度において、当初の研究計画に従いおおむね順調に進展したことから、平成27年度においても当初の研究計画に基づき推進していく予定である。
具体的には、 in vitro評価 として、蛋白結合率・膜透過性試験、monolayer efflux assayにより、ニメスリド誘導体の薬物動態に関する評価を行っていく。
Monolayer efflux assayは、monolayerを形成し、各種transporterを発現するとされるCaco-2細胞を用いてBBB modelを作成することで評価を行う予定である。monolayer形成の確認のために、TEER(経上皮電気抵抗)を継時的に測定していく。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じた状況として、新規合成経路の確立が順調に進み、合成条件の検討に必要な試薬が節約できた点が挙げられる。特にヨウ素を導入した誘導体の合成に関しては、原料が非常に高価であったためその節約額は大きい。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
翌年度以降に請求する研究費とあわせ、当初の計画通り細胞や評価用試薬など物品費を中心として使用していく予定であるが、得られたデータが多くあることから、論文としてまとめるために必要な謝金などにも使用していくことを視野に入れている。
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