2015 Fiscal Year Research-status Report
遺伝子導入による老化肝若返りによる移植肝の肝再生促進、肝虚血再灌流障害克服
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26861087
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
日高 匡章 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (10457541)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝再生 / 移植 / 老化 / 虚血再灌流 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
目的：生体肝移植でドナーが老年の場合、移植された肝臓が再生しにくく生着率が悪いことが知られている。しかし、未だに画期的な改善方法が確立していない。そこで本研究では、肝臓の老化を支配する抗老化遺伝子群に着目し、虚血再灌流障害と肝再生不全に対し、それら抗老化遺伝子群の発現制御がどのような効果をもたらすのか、また抗酸化物質（レスベラトロール）が虚血再灌流障害を改善しないかを明らかにする。
方法と結果：１．生体肝移植症例中、50歳以上ドナー(高齢ドナー)からの肝移植は49例施行した。ドナー肝ゼロ生検を用いて、肝内マクロファージ(CD68陽性細胞)を測定した。若年ドナー(20歳代)と比べると、高齢ドナー(50歳以上)では、CD68陽性細胞は有意に数が少なく、有意に感染症発症を多く認めた。多変量解析では、グラフト不全に関わる因子は、ドナー肝内CD68陽性細胞12未満であった。２．高齢マウスと若年マウスに群別して、虚血再灌流モデルを用いて、A.肝切除のみ、B.虚血再灌流＋肝切除、C.レスベラトロール内服+虚血再灌流+肝切除で肝障害、組織中のSirt1発現、炎症性サイトカイン(TNFα, IL-6, IL-1β)、抗酸化(HO-1)を比較検討した。レスベラトロール投与後、高齢群、若年群ともSirt1増加は認めなかった。レスベラトロール投与により、肝障害の軽減、抗炎症効果に差を認めなかった。
考察：高齢ドナーからの肝グラフトでは、肝内マクロファージが低下している。その中でも、特に低下しているグラフトでは、肝移植後の感染症も多く、グラフト不全を有意に引き起こしていた。今後、高齢ラットでの虚血再灌流障害に老化遺伝子どのように関わるのか、抗酸化薬により再還流障害が軽減出来ないか、検討を続けていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
高齢マウスの週数が50週であり、若干高齢とは言えない可能性がある。そのためか、老化遺伝子SIRT1の発現は、レスベラトロール投与前でも低下していなかった
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、若年マウスと高齢マウスにおいて、虚血再灌流障害の程度を比較、老化遺伝子の関わりを明らかにすることを予定している。また、抗老化（抗酸化）物質以外の虚血再灌流障害を軽減する物質を用いて、検討を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
実験用動物が安価だったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
試薬や実験用動物費用に充てる。
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[Journal Article] Does the development of chronic kidney disease and acute kidney injury affect the prognosis after living donor liver transplantation?2016
Author(s)
Inoue Y, Soyama A, Takatsuki M, Hidaka M, Kinoshita A, Natsuda K, Baimakhanov Z, Kugiyama T, Adachi T, Kitasato A, Kuroki T, Eguchi S.
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Journal Title
Clin Transplant.
Volume: 30
Pages: 518-27.
DOI
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[Journal Article] E-cadherin expression in hepatocellular carcinoma treated with previous local treatment in patients undergoing living donor liver transplantation.2015
Author(s)
Kugiyama T, Hidaka M, Soyama A, Takatsuki M, Natsuda K, Kinoshita A, Carpenter I, Adachi T, Kitasato A, Kuroki T, Eguchi S.
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Journal Title
Transplant Proc.
Volume: 47
Pages: 700-2
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Nationwide Survey of Hepatitis E Virus Infection and Chronic Hepatitis E in Liver Transplant Recipients in Japan.2015
Author(s)
Inagaki Y, Oshiro Y, Tanaka T, Yoshizumi T, Okajima H, Ishiyama K, Nakanishi C, Hidaka M, Wada H, Hibi T, Takagi K, Honda M, Kuramitsu K, Tanaka H, Tohyama T, Ikegami T, Imura S, Shimamura T, Nakayama Y, Urahashi T, Yamagishi K, Ohnishi H, Nagashima S, Takahashi M, Shirabe K, Kokudo N, Okamoto H, Ohkohchi N.
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Journal Title
EBioMedicine.
Volume: 24
Pages: 1607-1612.
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Method for Performing Islet Transplantation Using Tissue-Engineered Sheets of Islets and Mesenchymal Stem Cells.2015
Author(s)
Hirabaru M, Kuroki T, Adachi T, Kitasato A, Ono S, Tanaka T, Matsushima H, Sakai Y, Soyama A, Hidaka M, Yamanouchi K, Takatsuki M, Okano T, Eguchi S
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Journal Title
Tissue Eng Part C Methods.
Volume: 21
Pages: 1205-15.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Vascularized subcutaneous human liver tissue from engineered hepatocyte/fibroblast sheets in mice.2015
Author(s)
Sakai Y, Yamanouchi K, Ohashi K, Koike M, Utoh R, Hasegawa H, Muraoka I, Suematsu T, Soyama A, Hidaka M, Takatsuki M, Kuroki T, Eguchi S.
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Journal Title
Biomaterials.
Volume: 65
Pages: 66-75
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Efficacy of Multilayered Hepatocyte Sheet Transplantation for Radiation-Induced Liver Damage and Partial Hepatectomy in a Rat Model.2015
Author(s)
Baimakhanov Z, Yamanouchi K, Sakai Y, Koike M, Soyama A, Hidaka M, Takatsuki M, Fujita F, Kanetaka K, Kuroki T, Eguchi S.
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Journal Title
Cell Transplant.
Volume: 25
Pages: 549-58
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sox9 expression in carcinogenesis and its clinical significance in intrahepatic cholangiocarcinoma.2015
Author(s)
Matsushima H, Kuroki T, Kitasato A, Adachi T, Tanaka T, Hirabaru M, Hirayama T, Kuroshima N, Hidaka M, Soyama A, Takatsuki M, Kinoshita N, Sano K, Nishida N, Eguchi S.
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Journal Title
Dig Liver Dis.
Volume: 47
Pages: 1067-75.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CD4 T lymphocyte counts in patients undergoing splenectomy during living donor liver transplantation.2015
Author(s)
Natsuda K, Eguchi S, Takatsuki M, Soyama A, Hidaka M, Hara T, Kugiyama T, Baimakhanov Z, Ono S, Kitasato A, Fujita F, Kanetaka K, Kuroki T.
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Journal Title
Transpl Immunol.
Volume: 34
Pages: 50-3.
DOI
Peer Reviewed
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